减轻白血病治疗并发症有希望的方法

贝勒医学院和合作机构的研究人员已经设计了免疫细胞来控制两种主要的危及生命的并发症，即移植物抗宿主病(GvHD)和癌症复发，这两种并发症通常在用异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, hsct)治疗白血病后出现。

发表在杂志上血在动物模型中的发现支持进一步的研究，以确定使用这种方法降低死亡率和改善患者预后的可行性。

贝勒大学病理与免疫学助理教授、细胞与基因治疗中心的通讯作者Maksim Mamonkin博士说:“一般来说，异基因造血干细胞移植用于治疗对常规治疗反应不佳的侵袭性疾病患者，它可能治愈几种类型的血癌。”

患者首先接受强化化疗，这消除了大部分癌症，但也严重损害了肿瘤免疫系统还有造血细胞。为了恢复这些重要功能，患者接受来自健康供体的干细胞输注，这些干细胞重新填充患者，恢复正常的造血过程。

的移植干细胞通常含有少量供体免疫细胞T细胞可以将正常的器官和组织识别为外来物，并引发一种称为移植物抗宿主病(GvHD)的免疫排斥反应。马蒙金说:“这是一种非常严重的情况，需要积极的免疫抑制来阻止这些T细胞，以防止它们导致器官衰竭和死亡。”

然而,免疫抑制药物也会阻碍患者对抗感染和癌症的能力，有时并不能阻止GvHD。“结果，癌症复发和GvHD是HSCT后患者死亡的主要原因，”马蒙金说，他也是贝勒大学丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。

马蒙金说:“这激发了我们寻找治疗GVHD和肿瘤复发的替代方法的兴趣。”研究小组希望在不消除患者正常免疫力的情况下保护患者不受GVHD和癌症复发的影响，这种免疫力有助于对抗白血病，但也能预防严重的致病病毒，如巨细胞病毒、eb病毒和腺病毒，这些病毒在这些脆弱的患者移植后经常出现。

该团队在开发针对恶性T细胞的工程T细胞疗法(如T细胞白血病和淋巴瘤)方面积累了丰富的经验，并在临床中测试这些方法。利用类似的策略来对抗驱动GvHD的T细胞似乎是他们之前工作的合理延伸。

马蒙金解释说:“我们的目标是选择性地只清除引起GvHD的T细胞，同时保留身体对抗其他疾病的能力。”为此，我们需要找到一种方法来识别这些细胞——这种标记主要表达在介导GvHD的细胞上，而不是在其他细胞上。经过广泛的搜索，我们发现蛋白质OX40是一个很有希望的候选人。”

为了验证这一目标，研究小组联系了他们在波士顿儿童医院的合作者，他们在非人类灵长类动物模型中研究GvHD。他们证实，在急性GvHD期间，在猕猴体内浸润靶器官的T细胞表面存在大量OX40。

然后，研究人员设计了一种名为同种免疫防御受体(ADR)的受体，这种分子在治疗性T细胞上表达，使它们能够识别并杀死表达OX40蛋白的细胞。莫飞燕博士在研究期间是贝勒大学转化生物学和分子医学项目的研究生，他在马蒙金实验室领导了这些研究。

在实验室和动物模型中对细胞进行的测试表明，adr武装T细胞非常有效地抑制了介导GvHD的T细胞，并保护动物免受致命疾病的影响。与此同时，ADR T细胞对控制的“好”T细胞没有产生太多损害病毒感染马蒙金说，“这让我们有信心，这种疗法通常不会产生免疫抑制作用。”

受到这些发现的启发，研究小组将ADR和T细胞中的白血病特异性嵌合抗原受体(CAR)结合起来，以测试这些双臂细胞是否可以同时对抗GvHD和HSCT后的癌症复发。事实上，同时配备ADR和CAR的T细胞保护动物免受GvHD和白血病复发的影响，从而为在这两种疾病的高风险患者中测试这种方法铺平了道路。

马蒙金说:“我们已经成功地改造了来自健康捐赠者的免疫细胞，可以防止骨髓移植后的两种主要死亡原因。”“我们很高兴能够采用这种方法进一步评估其治疗侵袭性血癌的价值，并最终改善干细胞移植后患者的预后。”