癌症生物标志物数据缺乏多样性，这意味着来自代表性不足群体的免疫治疗患者

研究人员9月29日在该杂志上报告称，高肿瘤突变负担(癌细胞内发现的突变数量)可能无法在不同的癌症患者群体中推广为准确的生物标志物癌症细胞。该结果可能对临床决策具有重要意义，涉及免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗，这是一种免疫疗法。

达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院的联合高级研究作者Alexander Gusev说:“这项研究发现了高肿瘤突变负担(TMB)作为不同人群的生物标志物的潜在技术问题，这在以前没有得到重视。”“对于代表性不足的人群进行生物标志物研究，对于确保在精准医疗时代将差异降至最低至关重要。”

最近，ICI pembrolizumab获得了美国食品和药物管理局的批准，用于治疗TMB高的实体瘤。由于TMB在临床决策中被采用，其对不同现实世界环境的通用性是其作为生物标志物有效性和实用性的先决条件。除了TMB准确估计的问题之外，了解TMB作为不同患者队列的生物标志物的普遍性至关重要，因为TMB高临界值主要是在具有欧洲血统的白人患者的研究中建立的。然而，tmb高分类在不同患者群体中推广为准确的生物标志物的程度在很大程度上是未知的。

为了解决这个问题知识差距， Gusev和纪念斯隆凯特琳癌症中心的共同高级研究作者Jian Carrot-Zhang分析了2000多名接受icii治疗的常见实体肿瘤类型患者的遗传祖先。他们评估了临床结果，如总生存期和ICI失败的时间。Gusev说:“据我们所知，这是对遗传血统、TMB和免疫治疗结果之间相互作用的最大分析。”

在两个独立的临床队列中，来自常用肿瘤测序小组的TMB估计值严重高估了TMB高组的个体，尤其是非欧洲人。这种偏倚在亚洲或非洲血统的患者中尤其明显。基于结果，tmb高错误分类预计将影响21%的欧洲血统患者，而亚洲或非洲血统患者分别为37%和44%。

“如果这适用于一般病人人口这将对许多患者的治疗选择产生重大影响，”Gusev说。“需要注意的是，这纯粹是一种技术偏见。这项研究提出了一种计算方法来纠正仅针对肿瘤的TMB估计，以及一种计算纠正的方法，应该广泛适用。”

作为概念验证，作者接下来将他们的TMB再校准方法应用于ici治疗的非小细胞肺癌患者。tmb高分类仅在欧洲血统人群中与预后改善显著相关，因此在非欧洲血统人群中值得验证。“这并不意味着TMB不应该被用作非欧洲血统个体的生物标志物，但它确实意味着更多的研究和研究数据收集需要确定用于优化治疗结果的精确阈值，”Gusev说。“我们也希望这能强调评估的广泛重要性生物标志物在不同人群中的准确性。”

另外的分析显示，MGA基因改变与欧洲人较长的总生存期和ICI失败时间相关，与非洲人的结果无关，与亚洲人的更糟糕的结果相关。Gusev说:“我们在一些个体驱动基因上观察到遗传特异性效应，这表明这种现象可能不是TMB所独有的，但也适用于个体突变，并对其他靶向治疗有影响。”

一个重要的研究局限性包括两个队列中非欧洲人的样本量小。Gusev说:“加快从这些人群中收集数据和结果是至关重要的，这样我们就可以更好地了解TMB和其他生物标志物如何有效地推广到所有患者。”“样本量限制了我们研究更多癌症类型、个体基因组改变和更细粒度的人群特异性影响的能力，所有这些都可能产生重要的额外见解。”