研究确定致癌基因如何调节前列腺癌的遗传变异
来自伦敦玛丽女王大学巴特癌症研究所(BCI)、意大利基因组医学研究所和米兰大学的研究人员已经确定了一种致癌基因在控制前列腺癌遗传变异的重要遗传过程中的新作用。
这项研究结果发表在今天的细胞的报道，揭示基因如何影响基因变异的产生前列腺癌这可能预测疾病复发，并代表新的药物靶点，以提高患者的生存率。
联合资深作者Prabhakar Rajan博士是BCI的小组负责人和Barts健康NHS信托的泌尿外科顾问医生，他说:“前列腺癌是世界上[最常见的]男性癌症，也是男性癌症相关死亡的主要原因。这是非常多变的基因组成这使得诊断和治疗变得棘手，因为没有一种适用于所有患者的方法。了解基因变异的驱动因素将有助于我们更好地了解这种疾病，并改进治疗方法。”
选择性剪接是基因片段被打乱以产生不同的遗传密码组合的过程，称为“剪接变体”，它提供了制造蛋白质的指令。通过可选拼接，a单基因可以编码多种不同的蛋白质，这些蛋白质在细胞中以不同的水平表达并具有不同的功能。
选择性剪接是调控的一个重要过程基因表达并在体内产生遗传和蛋白质多样性正常细胞；然而，它在包括前列腺癌在内的许多癌症类型中被破坏。
在这项研究中，研究小组发现致癌基因FOXA1是前列腺癌选择性剪接的关键调节因子，并可能控制影响疾病复发和患者生存的剪接变异的产生。
FOXA1微调前列腺癌中的选择性剪接
FOXA1是一种被称为先锋转录因子的蛋白质。转录因子可以选择DNA中的哪些基因被转录成用来在我们的细胞内制造蛋白质的指令，以及这个过程发生的速率。FOXA1作为一个先驱性因子，打开DNA，与不同的DNA结合转录因子．FOXA1基因的改变已被发现驱动前列腺癌的发生和发展。
通过评估细胞系模型和前列腺癌原发病例中的替代剪接，研究小组发现FOXA1的高水平限制了剪接变体的遗传多样性，而剪接变体对癌细胞具有功能性益处。研究显示FOXA1倾向于在细胞内高水平表达的剪接变异，而沉默低水平表达的剪接变异，从而降低了前列腺癌中的剪接变异性。
Rajan博士说:“这一独特的发现以前从未被证明是选择性剪接的控制者，这可能意味着FOXA1指导前列腺癌细胞以一种可能对患者有害的特定方式发挥作用。”
该研究的共同资深作者、米兰大学副教授、意大利基因组医学研究所的小组负责人Matteo Cereda教授补充说:“我们第一次表明，转录调节的早期参与者也负责选择性剪接的微调。”
治疗的潜在新靶点
确定foxa1是否受控可变剪接对患者生存有影响，研究小组分析了300多名原发性前列腺癌患者的临床数据，这些数据可通过癌症基因组图谱获得。
尽管高水平的FOXA1降低了剪接变异性，但研究小组发现，FOXA1增强了剪接变异体中遗传片段的包含，而剪接变异体是前列腺癌复发的强烈标志。利用前列腺癌细胞系，研究小组发现，在由FOXA1控制的FLNA基因剪接变异中包含一个特定的遗传片段，使前列腺癌细胞具有生长优势，这可能会导致疾病早期复发。
Rajan博士说:“这项研究说明了我们如何利用基因组学的力量，就如何控制前列腺癌的遗传变异做出重要的科学发现。我们希望我们的发现能够通过确定更精确的疾病复发标志物和新的潜在药物靶点来产生临床影响。”
该团队现在想进一步测试他们已经确定的与癌症复发有关的剪接变异是否有助于预测现实中的疾病复发，并进行实验以确定靶向这些基因是否可以代表新的治疗方法前列腺癌癌症。
