研究一些癌细胞如何欺骗治疗诱导的细胞死亡

圣裘德儿童研究医院的科学家们已经确定了一些癌细胞是如何欺骗治疗诱导的细胞死亡的。在此过程中，它们持续存在并导致癌症复发。这一发现可能会成为通过抑制癌细胞获得这些持久性特征来预防复发的药物的基础。这项研究今天发表在细胞．

治疗后，有时癌症会复发，称为复发。研究人员知道一小部分人癌症细胞有时会产生耐药性并在治疗后持续存在。这些“持久”细胞可以重新构成同一种癌症的一种更具侵略性的形式。到目前为止，人们还不清楚这些细胞最初是如何改变并变得持久的。

“说到癌细胞，不杀死它们的东西会让它们更强大，”通讯作者Doug Green博士说，他是免疫学系主任。“该领域已经开始认识到，仅仅因为细胞参与凋亡(细胞死亡途径)并不意味着它会死亡。我们在概念上的飞跃是，这种“濒死体验”可能是持久细胞产生的原因。这是出乎意料的——就像发现了一张你从未意识到丢失的藏宝图——开辟了新的发现之路。”

濒死体验

许多治疗癌症的药物都会引发细胞凋亡。圣犹达的研究人员发现了导致细胞凋亡的一个关键事件，即蛋白质的释放细胞色素c来源于线粒体，发生在持久细胞中。历史上，研究人员认为，一旦细胞色素c被释放到细胞中，细胞凋亡就无法阻止。越来越多的证据表明，一些细胞在这一过程中存活下来，但尚不清楚存活下来会导致更严重的癌症。

圣犹达研究小组在实验室中表明，这些顽固细胞确实开始凋亡，这种濒死体验是它们存活的关键。

研究人员表明，细胞色素c的释放启动了另一个可以覆盖细胞死亡途径的过程。在这项研究中，科学家们发现，当细胞色素c被释放时，持久细胞除了细胞凋亡之外，还会激活一种叫做综合应激反应的途径。细胞通常使用应激反应途径来检测并修复问题。在持久细胞中，应激反应通路阻止细胞凋亡并促进延长存活的基因的表达。

格林说:“这种持续的现象是由‘濒死体验’引起的，即在没有死亡的情况下参与线粒体凋亡途径。”“我们发现，持久细胞的产生需要导致细胞色素c释放的过程，但细胞没有发生凋亡，而是存活下来并成为持久细胞。实际上，这些细胞经历了‘失败的凋亡’。”

同时促进生存和抑制细胞凋亡也可以解释为什么持久细胞对治疗癌症的原始药物以外的其他治疗方法产生耐药性。虽然这些治疗方法的作用机制不同，但大多数药物最终都会诱导细胞凋亡。由于细胞凋亡受到抑制，这些持久细胞对癌症治疗具有普遍的耐药性。

潜在的药物靶点

这项研究可以作为药物预防的基础癌症的复发通过干扰应激反应中的关键蛋白质。

在持久细胞中，应激反应导致细胞内蛋白质激活转录因子4 (ATF4)的增加。ATF4是应激反应的主要调节因子，导致促进细胞死亡的蛋白质的消除和促进生存的基因的上调。的变化基因表达由于ATF4似乎对持久细胞至关重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌细胞就无法抵抗最初的癌症治疗。当激活ATF4，血红素调节抑制剂(HRI)的蛋白质被移除或抑制时，也会发生同样的情况。

研究小组发现，在他们的持久细胞中受ATF4调控的基因在化疗幸存患者的癌细胞中也有类似的调控，这表明这一过程发生在癌症治疗过程中。

持久形成的模型

作者提出了一个持久化者如何形成的模型。当癌症受到促凋亡药物的作用时，细胞色素c被释放到细胞中。这就开始了细胞凋亡的过程。同时，蛋白HRI被细胞色素c激活，作为酶的一部分应激反应途径。HRI反过来导致更多ATF4的表达。然后ATF4将细胞状态从死亡转变为存活。

研究人员能够证明他们的人工诱导持续程序细胞在小鼠模型中比原始癌细胞更具侵略性，形成了更多的菌落，与复发性肿瘤的转移性相匹配。

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