癌症免疫治疗患者的研究揭示了治疗反应的标志物

在过去的五年里，血癌的治疗有了显著的改善，这要归功于一种新的癌症免疫疗法，即CAR-T细胞疗法。这种疗法包括在实验室中设计患者自己的T细胞杀死癌细胞，然后将其注入患者体内，治愈了大约40%的淋巴瘤患者，否则无法治愈。但其他人复发或根本对治疗没有反应。

要了解分子机制为了研究这些不同的反应，麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、丹娜-法伯癌症研究所和麻省总医院的研究人员研究了接受CAR-T治疗患者的血液样本。他们发现了分子标记，表明患者对治疗的反应，并确定了特定类型的免疫细胞这可能会导致复发。

作者表示，他们的研究发表在今天的《自然医学它是远大和IBM合作研究癌症治疗耐药性的一部分，有一天可以帮助医生为病人选择最好的治疗方法，并帮助科学家优化这些治疗方法，以提高有效率。

“了解CAR-T细胞在输注前后的T细胞表型，为我们提供了了解患者对这种可能挽救生命的疗法有或没有反应的基础，”凯瑟琳·吴说，她是该研究的共同高级作者，也是Broad研究所成员，哈佛医学院和丹娜-法伯医学教授，丹娜-法伯和布里格姆妇女医院的内科医生。

CAR-T合作

在他们的研究中，研究人员使用单细胞rna测序来分析患者免疫细胞的基因表达，肿瘤细胞以及作为CAR-T治疗的一部分注入患者体内的工程T细胞。他们从CAR-T细胞治疗患者中获得了迄今为止最大的一组基因表达数据，涵盖了在治疗过程中从32名患者中收集的105个样本。哈佛大学(Harvard University)计算生物学家尼古拉斯•哈拉德瓦拉(Nicholas Haradhvala)是布罗德大学(Broad)这项研究的共同第一作者，他表示，该项目的规模取决于各机构之间的合作。

Haradhvala说:“通过利用麻省总医院和Dana-Farber的数据，以及Broad开发的计算框架，我们能够使这项研究规模更大。”“我们认为这是一个应用单细胞测序技术来了解患者治疗失败和成功的实际机制的绝佳机会。”

Haradhvala与该研究的共同第一作者Mark Leick(马萨诸塞州总医院)、Katie Maurer (Dana-Farber)和Satyen Gohil (Dana-Farber/Broad)，以及共同高级作者、Broad研究所成员和哈佛医学院病理学教授Gad Getz，以及抗肿瘤免疫专家Catherine Wu和CAR-T细胞专家Marcela Maus。Maus是Broad的副会员，哈佛医学院医学副教授，麻省总医院细胞免疫疗法主任。

“这是一个独特的机会，因为我们能够深入了解T细胞随时间的表达谱，”Maus说。“我们想要了解哪些T细胞介导了反应和耐药性，因为这种疗法是一种活药物，会随着时间的推移而变化。此外，了解哪种T细胞最有效有助于我们设计下一代T细胞疗法。”

追踪T细胞

在CAR-T细胞疗法中，医生首先收集患者的T细胞样本。在实验室里，科学家对这些细胞进行基因改造，使其产生特殊的分子，即嵌合抗原受体(CAR)，然后医生将这些细胞注入患者体内。这些细胞上的受体与细胞表面的关键蛋白质结合癌症细胞帮助患者的免疫系统识别和攻击肿瘤，并随着时间的推移防止癌症复发。

在这项研究中，研究人员比较了接受不同CAR-T细胞治疗大细胞淋巴瘤(称为“轴细胞”和“组织细胞”)的患者的血液样本，以及治疗本身。这是FDA在2017年和2018年批准的第一批CAR-T疗法。它们都以癌细胞表面的CD19蛋白为靶点，并且在临床中有相似的成功率。

通过单细胞rna测序，研究小组研究了CAR-T细胞如何随着时间的推移而变化，从输注到患者血液中到治疗后一周。他们发现这些细胞有着惊人的不同特征。在接受组织细胞治疗后，患者血液中的大多数CAR-T细胞都起源于特定种类的T细胞，这些T细胞有助于免疫系统对特定抗原的记忆。这些T细胞在对治疗反应良好的患者中也比那些没有反应的患者更丰富。轴细胞处理导致更多t细胞类型的混合。

这些特征为研究小组提供了哪些细胞有助于复发的线索。在对axis -cel无反应的患者中，这些疗法更多地显示出一种罕见的T细胞亚型，称为调节性T细胞，它通常作为免疫系统的刹车，以防止自身免疫性疾病。当由Leick领导的研究人员在Maus的实验室研究小鼠体内的CAR-T调节细胞(car - treg)时，他们发现，如果这些细胞只占注入动物体内的CAR-T细胞总数的5%，肿瘤就会重新出现。这表明这些car - treg也可能关闭抗癌T细胞的活性。

Haradhvala说，制造商可能会从工程中去除car - treg细胞降低复发的几率。

接下来，研究小组将努力寻找可能表明哪些患者会出现神经系统症状或细胞因子释放综合征(免疫系统对免疫疗法的过度反应)等副作用的标记。

与此同时，Getz希望这项工作能激励其他研究人员对fda批准的其他CAR-T疗法进行类似的合作研究。“这是迄今为止最大的CAR-T数据集，但它仍然不庞大，”他说。“随着越来越多的患者接受这种治疗，我们将能够扩大这项研究的力量。”