“蚕食”肿瘤的T细胞在不知不觉中帮助癌症逃避免疫反应

免疫系统不仅能对外部入侵者(如病毒、细菌和寄生虫)作出反应，还能对内部威胁(如癌症)作出反应。然而，恶性肿瘤往往会克服免疫系统的防御，逃避检测。

在一项新的研究中，由兽医学院的Serge Y. Fuchs领导的研究人员发现了肿瘤可以绕过两种肿瘤的详细机制免疫系统以及利用其力量的癌症疗法，如基因工程CAR - T细胞．

他们的调查发表在杂志上细胞代谢，揭示了肿瘤衍生因子是如何刺激噬细胞增殖的——这一过程起源于希腊单词trogo，意思是“啃”或“嚼”。当T细胞与癌症细胞在这种情况下，它们有时会“啃”掉一小片癌细胞的细胞膜。当这个膜段包含一个抗原，一种癌症特有的分子时，T细胞就会开始在自己的细胞表面表达抗原，使它在其他T细胞面前出现，比如癌细胞。

Trogocytosis可以影响患者自身的T细胞以及被修饰成CAR - T细胞的T细胞。CAR - T细胞是一种通过基因工程使患者的T细胞专门靶向癌细胞，在实验室中培养，然后再运送回患者体内的方法。

“Trogocytosis会导致三种不同的结果，而这三种结果对肿瘤患者都是有害的，”该研究的资深作者Fuchs说。“首先，肿瘤细胞没有被杀死，而且失去了一种抗原，这可能意味着即使另一个装备更好的T细胞出现，它也不会识别它，给癌细胞提供了一个不受抑制的生长机会。第二个问题是，由于我们还不清楚的原因，一旦T细胞拿走了肿瘤细胞膜的一部分，它就会变得不那么活跃。第三个问题很讽刺。因为现在，一个展示肿瘤抗原的T细胞，这个披着狼皮的羊，可能会成为‘兄弟残杀’的受害者，被另一个T细胞杀死。”总的来说，其结果是杀伤T细胞数量和活性的下降，以及癌细胞逃脱检测和生长的机会的增加。

“我们看到的是，只有一小部分细胞经历嗜噬作用，然后它们迅速消失，因为它们被杀死了。所以我们在研究消失行为。这很难做到——非常昂贵而且非常乏味——但它似乎非常重要，”Fuchs说。

Fuchs和他的同事们对免疫细胞表面的受体如何引导抗癌免疫有着长期的兴趣，他们发现了肿瘤是如何操纵T细胞来逃避被靶向和杀死的。

一个特别感兴趣的领域是所谓的肿瘤衍生因子，或蛋白质、脂类和癌细胞分泌到体内的其他物质的混合物。在目前的研究中，宾夕法尼亚大学的研究人员发现，收集这些分泌物并将产生的溶液暴露在T细胞中会阻碍T细胞进行抗癌工作的能力。

“只是将它们暴露在这种肿瘤条件下，就会导致它们杀死更少的人癌症细胞在美国，嗜噬细胞分泌更多，被杀死的也更多。”

以前人们认为嗜噬作用与癌症阻碍抗癌免疫的能力有关，但是佩恩领导的团队确定了这一机制，表明暴露于肿瘤源性因子的T细胞经历了CH25H基因水平的显著下降。这个基因被认为与改变细胞的脂质膜并能抑制两个细胞膜的融合——这是胞饮作用发生的一个必要过程。当他们加入由CH25H产生的代谢物时，他们可以阻止嗜噬作用。

“那是一个‘顿悟’的时刻，”Fuchs说。

对该通路的进一步表征帮助研究小组确定了另一个参与者，即ATF3基因，它反对CH25H的活性。消除AFT3可防止嗜噬症的发生，并恢复T细胞的杀伤能力肿瘤细胞。

这些新发现不仅为抗癌疗法提供了新的靶点，而且可能对CAR - T疗法有直接的意义。由于trogocytosis会损害CAR - T中传递的工程T细胞的有效性，研究人员推测阻断trogocytosis可以提高CAR - T的性能。Fuchs说:“我们想，为什么我们不使用被巧妙地称为‘装甲CAR’的方法，并在CAR - T中共同表达CH25H。”“这被证明比旧的CAR - T细胞更有效。”

事实上，与非装甲CAR - T细胞相比，携带带有CH25H修饰的CAR - T细胞可以提高患癌小鼠的存活率。

尽管只有一小部分T细胞参与了嗜噬作用，Fuchs说这可能是一个被低估的过程癌症免疫和其他过程，如涉及自身免疫的过程。在未来的工作中，他和同事们打算探索ATF3和CH25H以及其他分子在嗜噬作用中的作用。他希望其他研究人员也能研究这方面的工作，让研究结果更接近人类临床应用．

Fuchs说:“我可以预见这将很快用于CAR - T治疗。”“它准备好了。”

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