为了消除儿童癌症，科学家们必须绘制出它的基因组图谱

科学家绘制了最常见的儿童癌症——急性淋巴细胞白血病(ALL)的基因突变路线图。圣裘德儿童研究医院的研究首次提供了all所有亚型基因组学的全面视图。这项工作为医生和科学家了解疾病发展和改善治疗结果提供了基础指南。这项研究今天发表在自然遗传学．

“在这项研究中，我们能够全面定义在儿童ALL中发现的复发性改变基因的数量和类型，”共同通讯作者、圣裘德病理学系m.b.b.s.博士Charles Mullighan说。“由于这项研究的规模，我们可以识别出许多在白血病或癌症中根本没有报道过的新牵连基因，并表明它们属于几种新的细胞途径。”

创建理解ALL的路线图

由于圣裘德等机构的科学家和临床医生的工作，大多数患有ALL的儿童都能存活下来。然而，这些患者中的一小部分对治疗反应不佳。科学家们认为，这些患者癌症基因的差异可以预测治疗反应。例如，圣犹达研究小组发现，在通常被认为是低风险的白血病中，单一特定的基因重排与复发风险显著增加有关。

如果研究人员了解基因差异对癌症结果的影响，那么在未来，医生可以在开始治疗之前对患者的癌症进行测序。这将使医生能够根据患者的基因和对不同抗癌疗法的反应可能性，对他们进行个性化治疗。

但在将个性化疗法引入临床之前，科学家们需要绘制出不同疾病亚型中驱动白血病发展的不同突变。

“这项研究的发现清楚地定义了ALL的许多不同的基因亚型，”费城儿童医院的联合通讯作者Stephen P. Hunger博士说。“这些基因亚型中的一些以前是未知的，我们还发现了导致ALL发展的常见的二级和三级突变。我们能够确定精准医学治疗的新途径，以潜在地提高治愈率，减少治疗的短期和长期不良反应。”

这项研究是独特的，因为它包括2574名儿科ALL患者样本，这是迄今为止发表的最大的此类队列。相比之下，早期的研究通常只研究了数百个样本，甚至更少。圣裘德的研究人员与儿童肿瘤小组合作，在十多年里收集了样本。

这些样本进行了全基因组、全外显子组或转录组的组合测序。研究人员比较了这些序列，以找到突变的模式。这些模式可以作为了解癌症如何发展以及它如何对治疗做出反应的路线图。

“这项研究证明了数据的力量，”联合通讯作者、圣裘德计算生物学系主任张景辉博士说。“如果你没有足够数量的患者样本，你就缺乏统计能力来找到低患病率的驱动因素。一旦我们有了动力，我们就会在ALL开发中发现一组新的驱动因素。”

她说:“新的驱动因素包括一种蛋白质修饰，这真的很令人兴奋，因为我们过去从未预料到这组蛋白质会参与白血病的疾病启动。”

一系列有趣的结果

研究人员在共同第一作者Sam Brady博士和Kathryn Roberts博士的带领下，寻找新的驱动突变。平均而言，儿童癌症样本有四种驱动ALL发展的突变。

总的来说，该小组确定了376个显著突变的基因癌症发展。其中70个基因从未涉及ALL。一些意想不到的潜在驱动突变存在于相关基因中细胞过程如泛素化，sumo化或非编码顺式调控区域。

研究人员还发现ALL亚型中存在的突变差异，这可能会影响临床护理．例如，其中两组涉及特定的基因重排，因CEBPA/FLT3或NFATC4基因表达而不同。这一观察结果可能具有临床意义，因为新的FLT3抑制剂正在临床试验中，这表明CEBPA/FLT3 ALL亚型可能对此类疗法敏感，但其他亚组可能不敏感。

所有癌症的发展都始于染色体的“大爆炸”

研究人员的工作揭示了许多ALL病例中的突变事件序列，对治疗有潜在的影响。在超二倍体b细胞ALL (B-ALL)中，癌症细胞比正常人多出至少5条染色体(人类是46条)。一个长期存在的问题是，在高二倍体ALL的发展过程中，染色体增加和其他突变的相对时间。理解这一过程将为白血病的发展提供重要的见解。

研究人员利用突变序列的计算模型和染色体增益数据追踪了导致高二倍体ALL的事件顺序。这表明，在大多数高二倍体B-ALL病例中，染色体的增加似乎发生得很早，而且是同时发生的，就像染色体的“大爆炸”。然后，癌前细胞增加更多突变，部分原因是紫外线引起的DNA损伤。这一发现表明，紫外线伤害有助于ALL的发展，这是一个以前有争议的观点。

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