与COVID死亡率相关的常见基因变异
这可能是COVID最令人困惑的怪癖:在一些人身上表现为轻微的流感样症状，在另一些人身上螺旋式发展为严重的疾病、残疾，甚至死亡。发表的一篇新论文自然也许可以解释这种二分法的遗传基础。
研究人员证明，带有先前与阿尔茨海默病有关的基因变异的老鼠在感染COVID时死亡的风险更大。和一个回顾性分析表明具有相同基因变异的患者在大流行期间更有可能死于COVID。因为百分之三世界人口拥有这些基因变异的人，研究结果可能会对全球数亿人产生影响。
洛克菲勒大学Leon Hess教授Sohail Tavazoie说:“显然，年龄、性别和糖尿病等某些先决条件会增加有害后果的风险，但这些因素并不能完全解释COVID后果的范围。”“这是我们第一次看到与COVID死亡率相关的如此常见的基因变异。”
近距离观察APOE
在之前的工作中，Tavazoie的实验室研究了一种名为APOE的基因，它在癌症转移中起着重要作用。在证明了该基因抑制了黑色素瘤的扩散并调节了抗肿瘤免疫反应后，他和他的团队开始更仔细地研究它的不同形式，或等位基因。大多数人都有一种APOE3，但40%的人至少携带一种APOE2或APOE4变体。携带APOE2或APOE4的个体产生的蛋白质与APOE3的蛋白质相差一到两个氨基酸。
一个或两个氨基酸起作用。携带APOE4的个体患阿尔茨海默症和动脉粥样硬化的风险更大，塔瓦佐伊和他实验室的博士后本杰明·奥斯坦多夫(Benjamin Ostendorf)已经证明，APOE4和APOE2会影响对黑色素瘤的免疫反应。随着大流行的进展，Tavazoie和Ostendorf开始想知道APOE变体是否也可能影响COVID的结果。“我们只研究了非传染性疾病，”他说。“但如果APOE变异也让人们容易受到一种感染因子的影响，比如SARS-CoV-2呢?”它们会引起针对病毒的不同免疫反应吗?”
为了找到答案，塔瓦佐伊和同事们首先将300多只携带人类APOE基因的老鼠暴露在由同事汉斯-海因里希·霍夫曼和查尔斯·m·赖斯生产的经过老鼠改造的SARS-CoV-2病毒中。他们发现携带APOE4和APOE2的老鼠比携带更常见的APOE3等位基因的老鼠更容易死亡。这项研究的主要作者奥斯坦多夫说:“结果令人震惊。”“只差一两个氨基酸APOE基因中的基因突变足以导致表现出COVID的小鼠存活率的重大差异。”
携带APOE2和APOE4的小鼠的肺部也有更多的病毒复制，有更多的炎症和组织损伤迹象。在细胞水平上研究人员发现，APOE3似乎减少了进入细胞的病毒数量，而携带其他变体的动物对病毒的免疫反应较弱。“总的来说，这些结果表明APOE基因型通过两种方式影响COVID的预后，”奥斯坦多夫说，“通过调节免疫反应以及通过防止SARS-CoV-2感染细胞。”
走向临床实践
然后，该实验室开始进行回顾性的人体研究。在对英国生物银行1.3万名患者的分析中，研究人员发现，拥有两份APOE4或APOE2拷贝的个体比拥有两份APOE3拷贝的个体更有可能死于COVID。(大约3%的人拥有APOE2或APOE4基因的两个副本，这代表了全球约2.3亿人。)
Tavazoie强调，没有证据表明40%只携带其中一种等位基因的人患病风险会增加。此外，他说，那些拥有两个APOE2或APOE4等位基因的人现在的风险可能比数据显示的要低。“疫苗接种改变了这一局面，”他解释说。“英国生物银行的数据涵盖了大流行的整个过程，如果接种了疫苗，许多早期死亡的人可能会得到保护。”
展望未来，Tavazoie希望看到关于APOE与不同COVID结果之间联系的前瞻性研究。“我们已经迈出了第一步，”他说。“但为了临床有用，这些结果需要在前瞻性的人体试验中进行评估，测试个人的载脂蛋白e基因型，并考虑到疫苗的可用性，这是在大流行早期无法提供的，将改善跨载脂蛋白e基因型的COVID结果。”
如果未来的研究确实证实APOE4和COVID结果之间的联系，临床医生可能会建议携带APOE4或APOE2的个体优先接种疫苗、增强剂和抗病毒治疗。载脂蛋白e的筛查是相当常规和廉价的，许多人已经知道他们的载脂蛋白e变异，因为像23andMe这样的商业基因测试使用它来衡量老年痴呆症的风险。与此同时，Tavazoie警告说，基因筛选变体与阿尔茨海默症的联系并非没有伦理障碍，因为许多人宁愿不知道自己是否有患这种无法治愈的神经退行性疾病的倾向。
塔瓦佐耶还计划进一步研究载脂蛋白e是如何与各种生物系统相互作用的。例如，APOE4、阿尔茨海默症和COVID之间的联系提高了这种基因可能在一些COVID患者出现的神经认知并发症中发挥作用的可能性。他说:“我们希望通过研究APOE如何在癌症、痴呆和现在的病毒感染等不同情况下塑造细胞行为，更好地理解APOE的功能。”
进一步探索
