研究表明，常用的前列腺癌治疗方法改变了前列腺肿瘤的发病机制
像enzalutamide这样抑制雄性激素激活雄激素受体的药物已经被用于治疗晚期前列腺癌十多年了。虽然这些药物在大多数情况下都很有效，但它们最终可能会停止工作，但人们对这种变化是如何发生的了解有限。
密歇根大学罗盖尔癌症中心的一项新研究表明，雄激素受体抑制剂可以从根本上重组和重塑前列腺肿瘤的功能，在某些情况下甚至使它们更具攻击性。这些研究结果将发表在自然通讯9月15日。
雄性激素充当燃料，开启雄激素受体，雄激素受体是前列腺癌细胞的发动机。在过去的80年里，对患者的治疗晚期前列腺癌专注于干扰这些激素水平——现在通常通过降低激素注射和enzalutamide等药物来实现。最终，几乎所有的肿瘤都会发展出变通方案，逃避治疗，而在大多数情况下，肿瘤也是如此仍然依赖在雄性激素为他们的成长提供动力。治疗耐药性的其他例子仍然知之甚少。
“目前临床上最大的未被满足的需求是了解对雄激素受体靶向药物产生耐药性的肿瘤的解决方案，这样我们就可以确定如何最好地治疗肿瘤已经开始生长的患者，”Wicha肿瘤学家族教授和内科教授Joshi Alumkal医学博士说，他的团队与俄勒冈健康与科学大学Knight癌症研究所的郑夏实验室合作领导了这项研究。Thomas Westbrook，医学博士，血液肿瘤学研究员，与博士后Xiangnan Guan博士是该研究的共同第一作者。“一旦enzalutamide停止工作，选择就很有限。我们不知道大多数肿瘤是如何或为什么会产生耐药性的。”
阿尔卡尔想了解这些肿瘤中最初存在的是什么，以及在enzalutamide治疗后肿瘤开始生长后发生了什么。
他和他的同事招募了一些病人纵向研究在enzalutamide治疗前和肿瘤对治疗产生耐药性时进行转移性活检。他的团队收集了21名患者的连续活组织切片，使他们能够了解每个患者的肿瘤变通方法。
Alumkal说，这是enzalutamide前后匹配的转移性活检的最大收集。“为了了解对药物的耐药性，研究人员经常在治疗前从一些患者和另一组肿瘤耐药患者身上收集样本。然而，这种方法的准确性要低得多，因为这些患者之间可能存在其他显著差异。你无法确定这些差异是与药物接触有关，还是与肿瘤本身的不同有更多关系。”
Alumkal的序贯采样方法为如何产生enzalutamide耐药性提供了更清晰的图像。
当他们将基线样本与同一患者的进展样本进行比较时，大多数肿瘤没有显示出显著的基因表达变化。“治疗前肿瘤的基因表达程序在进展过程中看起来非常相似，而使用enzalutamide是非常显著的，”Alumkal说。“这说明，尽管接受了enzalutamide治疗，大多数肿瘤仍然能够很好地适应并保持雄激素受体引擎的工作。”
但这并不是唯一的惊喜。
在21个病例中的3个，Alumkal和他的团队发现肿瘤的基因表达程序发生了深刻的变化。
“我们知道，有时肿瘤变得不依赖燃料，不再依赖雄激素受体。相反，这些肿瘤会启动神经细胞而不是前列腺细胞中更常见的基因表达程序，并转变为一种侵略性的形式，称为神经内分泌前列腺癌。”
但阿尔卡尔发现，在15%的病例中，肿瘤由于其他原因变得不依赖燃料。“这些肿瘤以一种独特的方式连接，与一种叫做双阴性前列腺癌的前列腺癌亚型最一致，这意味着肿瘤不再有雄激素受体作为引擎。但它们也没有变成神经内分泌前列腺癌。”
Alumkal用汽车来描述这种变化。
“最初，几乎所有的前列腺肿瘤都是油老虎:非常依赖燃料，由雄激素受体作为发动机提供动力。当接受激素治疗时，大多数肿瘤仍然依赖燃料，但燃料效率更高，可以用更少的汽油跑得更远。
“我们的研究表明，大多数肿瘤——即使在接受了enzalutamide之后——仍然非常依赖燃料，这表明继续靶向雄性激素受体能够对这些肿瘤产生巨大的影响，”Alumkal继续说道。
阿尔卡尔发现三个肿瘤转化为双阴性前列腺癌，类似于电动汽车。“汽油发动机被一套完全不同的机器所取代，这种机器允许肿瘤生长和存活，”Alumkal解释道。在这些转化肿瘤的基线和进展活检中发现的DNA突变是相同的，这强烈表明enzalutamide完全重新连接了原始燃料依赖的发动机肿瘤在疾病发展过程中变得不依赖燃料。“这是一个戏剧性的转变。”
尽管在显微镜下，基线肿瘤看起来很相似，但Alumkal的团队在那些最终成为双阴性前列腺癌的肿瘤中发现了高表达的特定基因。这一结果表明，某些肿瘤以混合状态存在，最初依赖燃料，但有成为燃料独立双阴性的风险前列腺癌癌症在enzalutamide治疗。
阿尔卡尔说，序贯抽样方法的结果表明，enzalutamide正在使肿瘤适应，在某些情况下，效果显著。
阿尔卡尔指出，他识别的基因签名是初步的，团队还有更多的工作要做。“尽管如此，转换器中的DNA看起来相似的事实强烈表明enzalutamide正在重新编程肿瘤。我们还有更多的工作要做，但我们有可能预先识别出最有可能发生肿瘤成为fuel-independent后治疗用药物等enzalutamide,”他说。
