与男性先天性尿路梗阻相关的遗传变异

今天发表在《美国科学》杂志上的一项研究表明，影响发育基因的遗传变异可能导致一种先天性疾病，这是年轻男性肾衰竭最常见的原因eLife建议。

这一发现可能有助于科学家们更好地了解是什么原因导致了一种罕见的疾病——后尿道瓣膜(PUV)。每4000名男性中就有一人患有这种疾病，它会导致尿道阻塞和膀胱内尿液积聚，进而损害肾脏。大约有三分之一的患者在30岁之前出现肾衰竭。受影响的人通常会接受手术来清除阻塞，但大多数人在手术后仍有泌尿系统问题。因此，需要对这种疾病的病因有新的认识，以便更好地了解泌尿系统在健康和疾病中的发展过程，并可能为未来的新治疗方法提供信息。

该研究的主要作者Melanie Chan博士解释说:“PUV不遵循孟德尔遗传模式，即父母双方都为某一性状贡献两种可能的等位基因中的一种，科学家还没有确定单一基因原因。”Melanie Chan博士作为英国伦敦伦敦大学学院肾脏医学系的临床研究员进行了这项研究“这表明，这种情况的遗传基础更加复杂。”

识别遗传的原因Chan和他的同事们分析了132名无血缘关系的PUV男性和23,727名被招募到英国的无PUV个体的基因组“10万个基因组计划”。他们包括具有不同基因祖先的个体，包括南亚、非洲和欧洲血统的人。他们发现了两种与PUV风险相关的基因变异。一个是常见的基因变异另一个是染色体6p21.1上的罕见遗传变异。他们证实了这两人之间的联系遗传差异在另一组欧洲后裔中，包括395名患有PUV的男性和4152名无PUV的个体。

然后，该团队将12q24.21上的变异定位到一个名为TBX5的基因上，该基因有助于开启或关闭其他基因。他们还将6p21.1变异定位到一个名为PTK7的基因上，该基因在细胞发育中起着至关重要的作用。当他们观察发育中的细胞时人类胚胎他们发现，由这些基因编码的蛋白质在发育中的尿路中很活跃。这一发现表明，这些蛋白质的改变可能会干扰尿道的正常发育。

最后，他们表明，染色体的结构变化，包括DNA翻转部分或其他改变基因表达调节的变化，也与PUV有关。

“我们的研究是第一个区分罕见和常见的研究遗传变异与PUV以及可能导致该疾病的染色体结构变异密切相关，”陈博士说。“它为导致这种人们知之甚少的疾病的原因提供了新的见解。”

作者补充说，这其中包括少数人基因分析降低了其检测与PUV相关的非常罕见的基因变异的统计能力。此外，他们表示还需要更多的研究来验证这些基因变化是如何导致PUV的。

但是资深作者、伦敦大学学院肾脏医学系圣彼得肾脏病学主任丹尼尔·盖尔教授说，这项研究证明了在罕见疾病的全基因组研究中纳入具有不同遗传背景的人的重要性。他指出，很多时候，基因研究可能只由欧洲人组成，这使得他们不太可能识别出在其他群体中可能很重要的基因变异。

“增加基因研究的多样性在科学和伦理上都是有益的，”盖尔教授说。“它增加了发现和验证罕见基因变异的研究力量，并允许检测不成比例地影响亚洲、非洲或其他非欧洲血统的个体的基因变异。”它还有助于确保世界各地的人们从基因发现推动的治疗进步中更平等地获益。”

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