更容易受到抑制的免疫细胞允许接受移植器官

接受器官移植的病人必须服用强效药物，以防止免疫系统排斥器官。不幸的是，这些药物可能会导致一系列严重的副作用，并增加病毒和细菌感染的风险，因此研究人员继续寻找方法，让免疫系统在保持正常功能的同时接受新器官。

在本周发表的一项新研究中美国国家科学院院刊芝加哥大学(University of Chicago)的研究人员发现，在一个具有完全移植耐受的小鼠模型中，通常会攻击移植器官的免疫T细胞更容易受到调节性T细胞的抑制，因为它们下调了一种关键转录因子的表达。这项研究解释了一种新的机制，解释了为什么一些动物拒绝移植，而另一些动物则完全接受移植，这可能为提高人类移植存活率提供一个潜在的靶点。

在这些实验中使用的老鼠被给予了一种被称为共刺激阻断的短期治疗，使它们能够接受一种心脏移植手术永久的，不需要继续使用免疫抑制药物。Maria Luisa-Alegre，医学博士，芝加哥大学的医学教授，和安妮塔·Chong，芝加哥大学的外科教授，新研究的共同资深作者，想要更深入地挖掘在这些老鼠身上发生了什么，使它们能够如此好地忍受新器官。

“如果我们能在小鼠身上实现移植耐受，我们想了解当这成功时，免疫系统是如何改变的?”全部说。“如果我们理解了这一点，我们就可以设计出新的疗法，从而在人类身上实现移植耐受。”

T细胞帮助免疫系统抵抗感染和其他外来入侵者。它们有很多不同的形式，包括CD4⁺T细胞，协调免疫反应通过刺激其他免疫细胞，如巨噬细胞、B细胞和其他类型的T细胞。在CD4⁺T细胞，还有两个子集;传统T细胞帮助其他细胞免疫细胞而调节性T细胞(通常被称为treg)在免疫反应结束时关闭传统T细胞。

通常情况下，这些细胞协同工作，首先增强对病毒或致病菌的反应，然后在感染清除后顺利关闭。不幸的是，这些细胞也将移植器官视为外来入侵者，并以同样的方式做出反应。因此，科学家们正在试图找出如何在不无限期抑制整个免疫系统的情况下防止这种对移植的反应。

几年前，阿雷格里和她的团队从接受心脏移植的小鼠身上提取了移植特异性的传统T细胞，并对其RNA进行了测序。这将让他们看到哪些基因是活跃的和被表达的，并可能为老鼠如何能够忍受新器官提供线索。他们最终锁定了一个已知在癌症肿瘤免疫反应中起作用的基因，一种名为Satb1的转录因子。在癌症反应和移植器官的排斥反应中，该基因上调或表达更多，但在移植耐受小鼠中，它被下调，即表达更少。

“这是有道理的，因为我们想要实现的移植对抗癌症是一个镜像,”圣保罗说。“癌症研究人员试图加速免疫系统来抵抗癌症，但我们想要降低免疫系统所以移植不会产生排斥反应。”

他们最初认为Satb1的下调会损害传统的T细胞功能，这就解释了为什么这些小鼠接受移植，但事实证明并非如此简单。他们测试了另一组小鼠，将传统T细胞中的Satb1敲除，使其失去功能，希望这能使这些小鼠接受移植。但它们也排斥新的器官，就像带有完整Satb1的老鼠一样。然而，当研究人员加入少量treg时，老鼠确实接受了该器官。这表明，虽然传统T细胞在两种情况下都能正常工作，但缺乏Satb1使它们更容易被treg关闭。

阿雷格里说，这一发现距离转化为人类的新疗法还有很长的路要走，但它确实让他们了解了在免疫细胞水平上的移植耐受到底是什么样子的。也许有一天，这可以被纳入一个新的，更精确的免疫抑制方案。

“这揭示了两件事。有一件事是不知道的，那就是一个转录因子调节了传统T细胞对treg抑制的敏感性，”她说。“第二，它揭示了移植耐受性的另一个组成部分，也许我们可以利用它来尝试使移植耐受性更强大。”

Satb1表达减少易导致CD4⁺T常规细胞对Treg的抑制和促进移植《生存》一文发表在美国国家科学院院刊．

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