新方法通过“饥饿”他们的能量来源来根除致命的脑肿瘤

特拉维夫大学的一项开创性研究有效地根除了胶质母细胞瘤，这是一种高度致命的脑癌。研究人员基于发现大脑中支持肿瘤生长和存活的两种关键机制而开发的方法获得了这一结果:一种机制保护癌细胞免受免疫系统的侵害，而另一种机制则为肿瘤快速生长提供所需的能量。研究发现，这两种机制都是由一种叫做星形胶质细胞的脑细胞控制的，如果没有它们，肿瘤细胞就会死亡并被清除。

这项研究由博士生Rita Perelroizen领导，在Shmunis生物医学和癌症研究学院和Sagol神经科学学院的Lior Mayo博士的监督下，与美国国立卫生研究院(NIH)的Eytan Ruppin教授合作。这篇论文发表在杂志上大脑并以特别评论突出。

研究人员解释说:“胶质母细胞瘤是一种极具侵略性和侵袭性的脑癌，目前还没有已知的有效治疗方法。的肿瘤细胞对所有已知的疗法都有很强的抵抗力，可悲的是，在过去的50年里，患者的预期寿命并没有显著增加。我们的发现为开发治疗胶质母细胞瘤和其他类型脑肿瘤的有效药物提供了有希望的基础。”

梅奥医生说:“在这里，我们从一个新的角度解决了胶质母细胞瘤的挑战。而不是专注于肿瘤，我们重点研究了其支持性微环境，即围绕肿瘤细胞的组织。具体来说，我们研究了星形细胞——一种支持正常大脑功能的主要脑细胞，大约在200年前被发现，并以其星形而命名。在过去的十年里，我们和其他人的研究揭示了更多星形胶质细胞减轻或加重各种脑部疾病的功能。在显微镜下，我们发现胶质母细胞瘤周围有活化的星形胶质细胞。基于这一观察，我们开始研究星形胶质细胞在胶质母细胞瘤肿瘤生长中的作用。”

使用一个动物模型研究人员发现，在星形胶质细胞存在的情况下，癌症在4-5周内杀死了所有患有胶质母细胞瘤肿瘤的动物。他们使用一种独特的方法，专门根除肿瘤附近的星形胶质细胞，观察到一个戏剧性的结果:癌症在几天内消失，所有接受治疗的动物都活了下来。此外，即使在停止治疗后，大多数动物都存活了下来。

Mayo医生说:“在没有星形胶质细胞的情况下，肿瘤迅速消失，在大多数情况下，没有复发，这表明星形胶质细胞对肿瘤的进展和存活至关重要。因此，我们研究了潜在的机制:星形胶质细胞如何从支持正常大脑活动的细胞转变为支持恶性肿瘤生长的细胞?”

为了回答这些问题，研究人员比较了从健康大脑和胶质母细胞瘤肿瘤中分离出来的星形胶质细胞的基因表达。

他们发现了两个主要的区别，从而确定了星形胶质细胞暴露于胶质母细胞瘤时所发生的变化。第一个变化是对胶质母细胞瘤的免疫反应。

肿瘤中含有高达40%的免疫细胞——大部分是来自血液或大脑本身的巨噬细胞。此外，星形胶质细胞可以发送信号，召唤免疫细胞到大脑中需要保护的地方。在这项研究中，我们发现，在胶质母细胞瘤肿瘤存在时，星形胶质细胞继续发挥这一作用。然而，一旦被召唤的免疫细胞到达肿瘤，星形胶质细胞就会“说服”它们“改变立场”，支持而不是攻击肿瘤。具体来说，我们发现星形胶质细胞改变了招募的免疫细胞直接和间接攻击肿瘤的能力，从而保护肿瘤并促进其生长，”梅奥博士说。

星形胶质细胞支持胶质母细胞瘤的第二个变化是通过调节它们对能量的获取——通过胆固醇的产生和转移到肿瘤细胞。梅奥医生:“恶性胶质母细胞瘤细胞分裂迅速，这个过程需要大量的能量。血液中的能量来源被血脑屏障他们必须从大脑本身产生的胆固醇中获取能量，也就是在星形胶质细胞的“胆固醇工厂”中，它通常为神经元和其他细胞提供能量大脑细胞．我们发现肿瘤周围的星形胶质细胞增加胆固醇的产生并将其供应给癌症细胞．因此，我们假设，因为肿瘤依赖这种胆固醇作为它的主要能量来源，消除这种供应将使肿瘤挨饿。”

接下来，研究人员改造了肿瘤附近的星形胶质细胞，使其停止表达一种运输胆固醇的特定蛋白质(ABCA1)，从而阻止它们向肿瘤释放胆固醇。结果又一次引人注目:由于无法接触到星形胶质细胞产生的胆固醇，肿瘤基本上在几天内就“饿死”了。这些显著的结果都是在动物模型和从人类患者身上采集的胶质母细胞瘤样本中得到的，并且与研究人员的饥饿假设一致。

梅奥博士指出:“这项工作为血脑屏障在治疗脑部疾病中的作用提供了新的线索。这种屏障的正常作用是通过阻止血液中的物质进入大脑来保护大脑。但在脑部疾病的情况下，这一障碍使得将药物输送到大脑具有挑战性，被认为是治疗的障碍。我们的研究结果表明，至少在胶质母细胞瘤的特定病例中，血脑屏障可能对未来的治疗有益，因为它产生了一种独特的脆弱性——肿瘤对大脑产生的胆固醇的依赖。我们认为这一弱点可以转化为一种独特的治疗机会。”

该项目还检查了来自数百名人类胶质母细胞瘤患者的数据库，并将它们与上述结果相关联。研究人员解释说:“对于每个患者，我们检查了中和基因的表达水平免疫反应或者为肿瘤提供以胆固醇为基础的能量供应。我们发现，这些已鉴定基因低表达的患者寿命更长，因此支持了已鉴定的基因和过程对胶质母细胞瘤患者的生存很重要的概念。”

Mayo博士总结道:“目前，消除肿瘤周围星形胶质细胞的工具可用于动物模型，但不适用于人类。现在的挑战是开发针对大脑中特定过程的药物星形胶质细胞促进肿瘤生长。另外，现有的药物可能被重新用于抑制本研究中确定的机制。我们认为，这项研究在概念上的突破将加速在抗击艾滋病方面取得成功胶质母细胞瘤．我们希望我们的发现将成为开发这种致命脑癌和其他类型脑癌有效治疗方法的基础大脑肿瘤。”

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