建立对抗帕金森的动力
由布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员领导的一个团队，朝着解决帕金森病的核心谜团迈出了一步:这种蛋白质的正常功能是什么?这种蛋白质的错误折叠导致了帕金森病神经元中的特征团块。
在一次采访中，该研究的资深作者Vikram Khurana讨论了帕金森病的最新进展和新的个性化方法，以及最近发现的意义，这些发现是由神经学讲师Erinc Hallacli和博士后Sumaiya Nazeen的关键贡献实现的。为了清晰和长度，采访经过了编辑。
我们在帕金森氏症的新疗法上取得了进展吗?
库拉纳:我们取得了巨大的进步，但也面临着巨大的挑战。一是了解疾病的病因。我们在了解遗传和环境原因以及它们如何结合在一起方面取得了相当大的进展。我们正在进行针对特定突变的帕金森治疗试验。普遍的共识是，寻找一种我们能从分子上理解的帕金森亚型将是一种更有效的方法，而一刀切的策略可能不适用于帕金森和其他疾病神经退行性疾病．我们正在解决的另一个挑战是临床试验设计。如果临床试验设计不好，正确的治疗方法就会落空。我们在这方面做得越来越好。
突触核蛋白是一种蛋白质，其错误折叠是帕金森病的特征。我们知道正常的突触核蛋白是做什么的吗?
库拉纳:当你从老鼠体内敲除α -突触核蛋白时，老鼠基本没事，但当你更详细地观察老鼠的神经生理学和你从这些老鼠身上制造的神经元时，你会发现这些老鼠神经元相互传递信号的方式存在缺陷。α -突触核蛋白参与神经元和其他细胞中被称为囊泡的小球囊状结构的运输。α -突触核蛋白粘附在气球表面的一层称为膜的脂肪层上。在神经元中，囊泡不仅携带蛋白质，还携带在细胞间传递信息的关键信号分子——神经递质。值得注意的是，虽然该领域可以理解地痴迷于α -突触核蛋白在神经元中的作用，但它在其他神经元中也大量存在细胞类型:红血球，良性细胞。
我们知道错误折叠的突触核蛋白是如何导致疾病的吗?
库拉纳:通常情况下，这些蛋白质的丰度很高，并且具有一种特性(首先描述为朊病毒)，当它们错误折叠并与正常蛋白质接触时，它们会触发那些正常蛋白质的错误折叠。这提供了一种机制，通过这种机制，病理可以在细胞内和细胞间传播;连锁反应。
你提到-突触核蛋白在囊泡运输中是有用的。在新作品中你发现了第二个功能?
a-突触核蛋白在囊泡膜以外的细胞中也大量存在。它在那里做什么?几年前，我们的实验室创建了第一个α -突触核蛋白的细胞“路线图”:我们使用的方法分子生物学鉴定改变后影响α -突触核蛋白毒性的基因或与α -突触核蛋白非常接近的蛋白质。我们期待其他与囊泡膜和囊泡运输相关的蛋白质，我们看到了它们。但我们也看到了另一组被过度代表的蛋白质叫做rna结合蛋白。
rna结合蛋白调节信使rna，信使rna是我们细胞中的信使分子，负责将DNA转录成蛋白质。这表明α -synuclein参与了基因调控．我认为这可能发生在很多方面，但是，快进到五年后，在这篇论文中，我们发现阿尔法-突触核蛋白与膜结合的同一部分-所谓的n端-具有双重生命，并与称为p体的细胞机制相互作用，p体是细胞中调节mRNA降解的rna结合蛋白的团聚体。所以有一个二分法，如果你在膜上，你不会在p体;如果你在p体，你不在膜上。如果你破坏了细胞膜，你就可以改变基因的调节。
那么，突触核蛋白是否有可能破坏了p -体，减缓了mrna的降解?
库拉纳:这就是我们的发现。我们在论文中通过几种方式展示了这一点。例如，现在我们可以将病人的细胞重新编程为人类胚胎干细胞样细胞，即iPSC细胞。我们对生来就有两个额外的-突触核蛋白副本的患者进行了这项研究。总的来说，他们有四个副本的蛋白质，而不是只有两个。这些患者会患上一种非常严重的帕金森病和痴呆症。我们制造了这些细胞，将它们转化为神经元，然后问，“随着α -突触核蛋白的病理水平，p -体会发生什么变化，mRNA的稳定性会发生什么变化?”我们看到了一个信号，显示p体复合体——这个mrna降解复合体——正在瓦解;它没有形成正确的结构。我们假设，这是因为-突触核蛋白在病理水平上与某些p体成分相互作用非常强烈，以至于这些p体成分再也找不到它们的生理伴侣。 In addition, as you might expect, the mRNA was indeed abnormally stabilized because the P-body is now not able to function appropriately in mRNA degradation.
为什么了解这些潜在的重要性?
库拉那:暂且不谈帕金森氏症，基因调控是非常重要的，我们认为像α -突触核蛋白这样的小变色龙蛋白质是理想的传感器，在细胞的远处传递生物学，并导致基因调控的反应。我所描述的α -突触核蛋白的二分相互作用是细胞对囊泡运输的改变做出反应的一种非常优雅的方式。这就是生物学。但这对帕金森氏症和其他突触核蛋白病也可能非常重要。
首先，我们发现p体蛋白突变的患者患帕金森病的风险更高。这立即表明，在p体蛋白质中，可能有一些线索，可以帮助我们了解疾病是如何在某些患者身上发生的，以及如何治疗这些患者。在治疗方面，我们的数据引入了一个意想不到的细微差别。我们知道，如果你继承了额外的α -突触核蛋白基因副本，你最终会患上早期侵袭性帕金森氏症和痴呆症。
如果你有常见的基因变异，让你的突触核蛋白增加15%或20%，你患帕金森病的风险也更高。所以有一种解决方案流传开来:“嗯，这些蛋白质太多显然是一件坏事，遗传学表明这一点。所以我们为什么不开发出降低这种蛋白质浓度的疗法呢?”
这是一个值得测试的简单想法。但在过去的几十年里，在阿尔茨海默氏症领域，我们还没有看到降低聚集倾向蛋白的水平对患者产生令人信服的好处。这种情况可能会改变。但无论如何，如果你的目标是α -突触核蛋白这样的蛋白质，了解这种蛋白质的功能是很重要的。
如果你不知道你的靶蛋白如果你降低它的浓度，你就会有危险。你有可能不知道如何给你的治疗剂量，你是盲目的，最终可能会造成比你开始时更严重的问题。此外，如果像α -突触核蛋白这样的蛋白质开始聚集，这种聚集可能会使蛋白质的正常可溶性形式偏离它应该在的位置。当一种蛋白质在神经元中聚集时，降低这种蛋白质实际上可能会适得其反。
调整，而不是降低，α-突触核蛋白回到更生理的状态可能是一个更好的策略。但是如果你没有一个功能，你就不能定义一个生理状态。我们的工作加深了我们对这一功能的理解。
神经退行性疾病似乎特别难在科学上破解——这是为什么呢?
库拉纳:在解决之前，每个问题看起来都很棘手，有时进展来得非常突然。我希望神经退行性疾病也能很快证明这一点。从我们目前的情况来看，一个主要问题是这些疾病的长期性，另一个问题是疾病的异质性。它们是相互关联的。
首先，让我们来看看慢性。像帕金森这样的疾病会持续很多年，甚至几十年。我们这样的实验室甚至可以从从患者干细胞中提取的胎儿成熟神经元中识别出帕金森病的弱点。设计一项针对慢性疾病的临床试验是非常具有挑战性的:在六个月或一年的时间里，我们必须看到一个信号，让我们相信慢性病的治疗方法。
一方面，招募处于病程早期的患者可能是改善疾病治疗的理想选择。另一方面，一些患者可能进展很快，而另一些则非常缓慢。这样的患者混合在一起可能会产生太多的噪音，以至于无法观察到任何治疗效果，即使药物“有效”。
当然，即使是在一个病人的大脑中，可以想象不同的大脑区域需要不同的治疗方法。例如，帕金森氏症患者通常在患有运动障碍时来到我们的诊所，但在疾病的后半期，痴呆症和精神病等非运动症状会变得更加突出和虚弱。在陈述的时候，我们可能需要对痴呆症采取预防模式，但对运动疾病采取治疗模式，这些疗法可能是完全不同的。假以时日，或许我们将需要多种策略的组合。
然后是异质性。不仅在我们第一次诊断时，患者的病情发展速度不同，而且不同患者的帕金森病可能以不同的方式引发。在最后阶段，疾病可能看起来很相似，但到达那里的途径可能不同。这些不同的路径可能需要不同的策略。
这篇文章由哈佛大学报》哈佛大学的官方报纸。欲了解更多大学新闻，请访问Harvard.edu．
