肌强直性营养不良:小鼠模型显示GABA受体与嗜睡有关

患有遗传性肌强直性营养不良症(DM)的人通常会在白天过度嗜睡和疲劳，而且对麻醉剂的反应也会发生变化，这可能会使他们在住院时面临并发症的风险。

埃默里大学的研究人员与哥伦比亚大学和佛罗里达大学的同事合作，现在从小鼠模型中获得了DM中枢的证据神经系统症状，表明与抑制神经递质氨基丁酸有关，这是一种潜在的治疗方法。研究结果发表在eNeuro。

“睡眠和麻醉反应是患者最担心的两大问题肌强直性营养不良埃默里大学医学院细胞生物学主席Gary Bassell博士说。“我们发现的行为、药理学和分子方面的改变，有助于我们了解这种疾病的这些方面来自哪里。”

这篇论文的主要作者是Kamyra Edokpolor博士，前埃默里大学研究生，来自哥伦比亚大学麻醉师Paul Garcia实验室和佛罗里达大学神经遗传学家Eric Wang实验室的贡献。

的eNeuro本文描述了DM模型小鼠如何增强对GABA的敏感性。它们对苯二氮卓类药物表现出更强的反应，苯二氮卓类药物是一类通过GABA起作用的抗焦虑和抗失眠药物。其他研究结果表明，抗苯二氮平类药物，如重新使用的解药氟马西尼，可能对糖尿病的长时间睡眠和白天嗜睡起作用。

“氟马西尼的急性效应最近在糖尿病患者的小规模临床试验中进行了测试，但我们的结果表明，这项研究需要重新进行，”王说。“具体来说，氟马西尼在糖尿病中的醒觉促进作用可能比之前研究的时间跨度更大。”

糖尿病被认为是一种肌肉疾病，但它影响整个身体。除了典型的肌强直症状(难以放松收缩的肌肉)和肌肉无力糖尿病患者通常还会有心脏或胃肠问题，许多人报告白天睡眠时间过长、嗜睡或注意力不集中。

糖尿病是由DNA重复异常扩增引起的;在类型1中，遗传密码的三个字母(CTG)重复了几十次，在类型2中，四个字母(CCTG)重复了几十次。肌强直性营养不良患者的重复时间比健康对照组长;发病年龄和严重程度随重复发作的时间长短而不同。扩展的重复插入到基因组的两个位置之一，干扰细胞表达许多基因的能力。它们扭曲了肌肉和其他组织中的RNA拼接过程，导致了DM的一系列症状。

在这篇论文中，研究人员想把重点放在神经系统上，所以他们使用了敲除了肌盲样2 (MBNL2)基因的小鼠。MBNL2是一组RNA结合蛋白的一部分，科学家认为它们被扩增的重复序列产生的RNA转移了。MBNL2在大脑中的表达强于其他组织。因此，MBNL2敲除小鼠没有肌肉问题，但它们似乎重现了DM的中枢神经系统症状。

研究人员将敲除mbnl2的小鼠暴露于麻醉剂七氟醚、苯二氮卓安定(安定)或苯二氮卓类药物唑吡坦(安必恩)。

“所有这些药物都靶向GABA-A受体，我们有一些线索，这些受体可能在糖尿病中受到影响，因为多年来关于术后的报道麻醉并发症,”Edokpolor说。

与对照组相比，mbnl2敲除小鼠在七氟醚诱导的麻醉后恢复延迟，从唑吡旦诱导的睡眠中苏醒和恢复延迟，对安定的反应更强。

作为GABA敏感性增加的潜在解释，研究人员能够证明，MBNL2敲除小鼠显示出编码GABA- a受体亚单位(gamma 2)的基因的RNA拼接改变。编码其他GABA- a受体亚单位的基因的拼接模式不受影响。对于gamma 2，改变的剪接模式意味着产生了更短形式的蛋白质。较短的形式对苯二氮卓类药物更敏感，有更大的滋补或持续活性。这说明在DM中GABA诱导的促睡眠信号可能过于活跃。

与对照组小鼠相比，敲除mbnl2的小鼠静止不动的时间更长，可能是在白天睡觉，而白天小鼠通常是睡觉的。然而，当给予氟马西尼时，mbnl2敲除小鼠的睡眠时间更短，并且在3或4小时后效果更强。3小时后，静止时间减少了约20%。与对照组小鼠相比，给予氟马西尼后，对照组小鼠表现出更长的静止时间。

氟马西尼于20世纪70年代在Hoffmann La Roche公司被发现，并于1992年被FDA批准作为苯二氮卓类药物过量的对抗药——同年，1型肌强直性营养不良的突变被发现。当被用作解毒剂时，这种药物被认为可以取代苯二氮卓类药物在大脑中的GABA受体结合位点。该药未被批准用于其他适应症。

从2013年开始，埃默里大学睡眠研究人员大卫·拉伊和林恩·玛丽·特罗蒂对氟马西尼产生了兴趣将该药改头换面，成为治疗睡眠障碍的“非适应症”促醒剂包括特发性睡眠过多。研究人员随后了解到，一些糖尿病患者也经历了好处，导致了一个临床研究flumazenil。在该研究中，12名参与者没有报告促进清醒的效果，但疗效主要是在静脉给药长达2小时后评估的。

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