加州大学洛杉矶分校的科学家利用绿茶中发现的一种分子来识别其他分子,这些分子可以分解大脑中被认为会导致阿尔茨海默氏症和类似疾病的蛋白质缠结。
众所周知,绿茶分子EGCG可以破坏tau纤维——一种长而多层的纤维,它们形成缠结,攻击神经元,导致神经元死亡。
在一篇发表于自然通讯加州大学洛杉矶分校的生物化学家描述了EGCG是如何一层一层地切断tau纤维的。他们还展示了他们是如何发现他人的分子可能会以同样的方式产生比EGCG更好的潜在候选药物,EGCG不能轻易穿透大脑.通过开发针对tau纤维和其他淀粉样纤维结构的药物,这一发现为对抗阿尔茨海默氏症、帕金森症和相关疾病开辟了新的可能性。
数以千计的j型tau分子层结合在一起构成了淀粉样纤维这是一个世纪前由阿洛伊斯·阿尔茨海默在一位痴呆症患者死后的大脑中首次观察到的。这些纤维生长并扩散到整个大脑,杀死神经元并导致脑萎缩。许多科学家认为去除或破坏tau纤维可以阻止痴呆症的发展。
加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授大卫·艾森伯格说:“如果我们能分解这些纤维,我们就有可能阻止神经元的死亡。”他的实验室领导了这项新研究。“工业界在这方面通常失败了,因为他们主要使用难以进入大脑的大抗体。几十年来,科学家们已经知道有一种分子绿茶EGCG可以分解淀粉样纤维,这就是我们的工作与其他工作的不同之处。”
EGCG已经被广泛研究,但从未作为治疗阿尔茨海默氏症的药物,因为它分解tau纤维的能力在水中最好,而且它不容易进入细胞或大脑。此外,EGCG一旦进入血液,它就会与tau纤维以外的许多蛋白质结合,从而削弱其功效。
为了研究EGCG破坏tau纤维的机制,研究人员从死于阿尔茨海默氏症的人的大脑中提取了tau缠结,并将它们与EGCG孵育了不同的时间。在三个小时内,一半的纤维消失了,剩下的部分被降解了。24小时后,所有的纤维都消失了。
将处于EGCG诱导降解中期的原纤维快速冷冻,这些冷冻样品的图像显示了EGCG如何将原纤维折断成明显无害的碎片。
“EGCG分子与纤维的每一层结合在一起,但分子想要靠得更近。当它们一起移动时,纤维就会断裂,”艾森伯格说。
凯文·默里(Kevin Murray)当时是加州大学洛杉矶分校(UCLA)的博士生,现在在布朗大学(Brown University)的神经学系工作,他在tau纤维上发现了EGCG分子附着的特定位置,称为药效团。然后他就跑了计算机模拟在一个包含6万个大脑和神经系统友好小分子的文库上,这些小分子有可能与相同的位点结合。他发现了几百个大小为25个原子或更小的分子,这些分子都有可能更好地与tau纤维药效团结合。用从计算筛选中确定的顶级候选分子进行的实验确定了大约六种破坏tau纤维的分子。
默里说:“利用加州大学洛杉矶分校的超级计算资源,我们能够在任何湿式实验室实验之前,对大量的药物库进行筛选。”
其中一些顶级化合物,最著名的是CNS-11和CNS-17分子,也能阻止纤维在细胞间扩散。作者认为这些分子可以作为治疗阿尔茨海默病的候选药物。
艾森伯格说:“对于癌症和许多代谢性疾病来说,了解致病蛋白质的结构有助于研制出有效的药物来阻止致病作用。”“但直到最近,科学家们才了解到tau缠结的结构。我们现在已经发现了可以分解这些纤维的小分子。归根结底,我们已经将阿尔茨海默病和淀粉样蛋白疾病与癌症放在了同样的基础上,也就是说,这种结构可以用来寻找药物。”
CNS-11还不是一种药物,但作者称其为先导。
“通过研究我们正在做的变化,我们可能会从这个线索变成一个非常好的东西药物艾森伯格说。
论文,“基于结构的发现小分子在体外分解阿尔茨海默病组织来源的tau原纤维”,发表在自然通讯.
更多信息:Paul M. Seidler等人,基于结构的小分子发现,在体外分解阿尔茨海默病组织衍生的tau原纤维,
自然通讯(2022)。
DOI: 10.1038 / s41467 - 022 - 32951 - 4
引用:新发现的小分子破坏导致阿尔茨海默病的淀粉样蛋白纠缠(2022,9月20日)检索于2022年9月23日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-09-newly-small-molecules-amyloid-tangles.html
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