研究确定了致命脑癌潜在的联合疗法
路德维希癌症研究所的一项研究发现，三种现有药物的组合可以显著延长致命脑癌多形胶质母细胞瘤(GBM)小鼠模型的生存时间。
由路德维希·洛桑的道格拉斯·哈纳汉领导的研究人员在最新一期的癌症细胞抗抑郁药、免疫检查点封锁抗体和类似于癌症治疗的小鼠药物，这些药物本身对gbm的生存没有帮助，但它们如何协同作用，释放出对gbm的有效治疗性免疫反应肿瘤．
“我们的调查显示了药物再利用的巨大潜力癌症治疗Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch的杰出学者Hanahan说。“我们在这里展示了三种已经在临床使用的广泛特性的药物可以被新组合起来，以解除肿瘤的免疫抑制屏障，并诱导治疗性免疫反应，显著延长GBM小鼠模型的生存时间，这种癌症迄今为止躲过了所有用于治疗它的治疗方法。”
Hanahan和他的同事一直在探索临床前研究是否药物组合肿瘤独特的促生长特性可能协同作用，延缓或逆转疾病进展。Hanahan实验室之前的研究表明，一种非专利的“三环”抗抑郁药丙咪嗪可以与一种抗凝血药物联合使用，以高度激活一种被称为自噬的过程，在这个过程中，细胞吞噬自身的蛋白质和细胞器，以获取维持生长所需的营养物质。这些药物的自噬过度激活适度延长了GBM小鼠的生存时间。
在这项研究中，研究人员测试了一种针对肿瘤血管异常这一不相关现象的药物与丙咪嗪联合使用是否会进一步改善结果。他们使用了类似人类抗vegf抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)的小鼠药物，贝伐珠单抗已被批准作为GBM的二线治疗药物，但与其说是延长生存期，不如说是通过缓解血管异常引起的水肿来缓解患者的症状。已知贝伐珠单抗可准正常化渗漏的肿瘤血管，其异常也危及化疗和免疫治疗。
研究人员发现，联合使用丙咪嗪和vegf阻断抗体显著延缓了GBM小鼠的肿瘤进展，并增加了存活时间。他们发现，这种组合通过多种机制破坏了肿瘤的免疫防御，释放出一种强大的抗肿瘤免疫反应，其特征是辅助T细胞和细胞毒性T细胞的招募，这对抗肿瘤免疫至关重要。
一种人类特异性贝伐珠单抗的类似物，在小鼠体内靶向VEGF血管生成因子，被证明能以促进T细胞浸润的方式重塑肿瘤血管。与此同时，丙咪嗪的自噬过度激活刺激了抗肿瘤免疫。
但这还不是全部。Hanahan和他的团队发现，抗抑郁药对一种被称为巨噬细胞的免疫细胞也有单独的、意想不到的作用，巨噬细胞在GBM肿瘤中大量存在。事实证明，丙咪嗪也针对一种生化信号通路，帮助巨噬细胞维持在所谓的“M2”状态，在这种状态下，它们支持肿瘤生长。用抗抑郁药阻断这种信号，使它们重新进入“M1”状态，支持T细胞浸润和杀死癌细胞。
然而，尽管这种药物组合延长了生存期，其效果却不是很持久。然而，Hanahan和他的团队在修复肿瘤的免疫微环境中看到了机会。为了利用这个机会，他们在混合物中加入了一种检查点封锁抗体，它可以放大抗肿瘤免疫反应。
到目前为止，这种治疗方法对人类GBM的治疗都是失败的。但当加入贝伐珠单抗-丙咪嗪组合中时，一种ant-PD-L1抗体药物显著延长了小鼠的存活时间。
“因为这些疗法都已经流行起来了临床使用Hanahan说，“它们就不必经历新药物所需要的耗时的药理开发和安全测试。基于这个理由，我们希望联合治疗我们在这项研究中发现的可以在相对较短的时间内进行测试人体临床试验GBM是一种恶性肿瘤，迫切需要新的治疗策略。”
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