RAF1蛋白的结构揭示:开发抗肺癌新药的关键一步
肿瘤学的主要挑战之一是开发对抗KRAS致癌基因的药物。这些致癌基因——突变时会导致癌症的基因——导致了四分之一的人类癌症，包括三种死亡率最高的肿瘤类型:肺腺癌、大肠癌和胰导管腺癌。
尽管Mariano Barbacid的团队早在40年前就已经发现了KRAS致癌基因，但第一种抗KRAS致癌基因的药物——sotorasib, amgen -在一年前才被FDA批准。尽管这一里程碑意义重大，但Sotorasib仅对KRAS致癌基因中多种突变之一的肿瘤起作用，因此其临床影响有限。此外，使用这种药物治疗的患者在治疗的几个月内会产生耐药性。
RAF1和肺腺癌
除了开发抗KRAS的药物，目前最活跃的研究领域之一是寻找蛋白质的抑制剂，如负责传递KRAS致癌信号的RAF1。
在这方面，Mariano Barbacid的实验室在四年前使用了能够真实再现人类肺腺癌的转基因小鼠模型，证明了消除RAF1蛋白可以诱导大多数肿瘤的消退，而没有显著的毒性作用。
目标:降低RAF1
这些观察引起了人们对寻找能够降解RAF1的药物的极大兴趣。一项新研究的结果发表在今天的分子细胞，为设计RAF1降解物打开了一个机会之窗，无论是单独使用还是与KRAS抑制剂联合使用，RAF1降解物都可以在raas患者中产生重要的治疗效果肺腺癌由KRAS癌基因诱导。
RAF1的三维结构的确定是实现这一目标的关键一步，因为它揭示了蛋白质中药物可以被化学固定的部分，并通过细胞机制(细胞具有降解有缺陷或无用蛋白质的清洁机制)促进其破坏。
负责这项工作的主要研究人员是来自CNIO的Sara García-Alonso和来自哥本哈根大学分子与结构生物学组的Pablo Mesa。
García-Alonso说:“这项研究提供的信息为开发可以降解RAF1的药物提供了一系列选择。”“现在，设计对肺部患者具有重要治疗作用的RAF1降解物的机会之窗已经打开腺癌由KRAS致癌基因诱导。”
