SARS-CoV-2蛋白被捕获，切断了关键的免疫途径
在过去的两年里，科学家们对SARS-CoV-2病毒进行了详细研究，为开发COVID-19疫苗和抗病毒治疗奠定了基础。现在，美国能源部SLAC国家加速器实验室的科学家们第一次看到了这种病毒最关键的相互作用之一，这可能有助于研究人员开发更精确的治疗方法。
摄制组捕捉到的瞬间病毒蛋白这种名为Mpro的病毒能切断感染者体内一种名为NEMO的保护性蛋白质。没有NEMO，免疫系统对增加的病毒载量或新感染的反应较慢。看Mpro是如何攻击NEMO的分子水平上可以激发新的治疗方法。
为了了解Mpro是如何切割NEMO的，研究人员将来自SLAC斯坦福同步辐射光源(SSRL)的强x射线注入到蛋白质复合物的结晶样本上。x射线击中了蛋白质样本，揭示了Mpro在分解NEMO的主要功能(帮助我们的免疫系统交流)时的样子。
SLAC和斯坦福大学教授、联合资深作者Soichi Wakatsuki说:“我们看到病毒蛋白质切割NEMO就像锋利的剪刀剪薄纸一样容易。”“想象一下，当我们体内的优质蛋白质开始被切割成碎片时，会发生什么糟糕的事情。”
来自SSRL的图像显示了NEMO切割的确切位置，并提供了SARS-CoV-2 Mpro与人类蛋白质结合的第一个结构。
“如果你能阻断Mpro与NEMO结合的位点，你就能阻止这种切割一次又一次地发生，”SSRL的首席科学家和合著者Irimpan Mathews说。“阻止Mpro可以减缓病毒侵入人体的速度。解决晶体结构揭示了Mpro的结合位点，这是阻止这种蛋白质的第一步。”
来自SLAC、美国能源部橡树岭国家实验室和其他机构的研究小组今天在《科学》杂志上发表了他们的研究结果自然通讯．
保护免疫通路
NEMO是人类免疫系统NF-κB通路的一部分。你可以把NEMO和NF-κB通路想象成一个读卡器和一个锁着的建筑物入口门外的电线。如果连接读卡器的电线被切断，门就打不开，这意味着一个人(或免疫系统激活器，如NEMO)被卡在外面，无法做他们来做的事情。
NF-κB通路是保护性炎症反应的重要组成部分。当NEMO被切断时，我们的免疫反应无法被激活，从而对我们的身体产生各种不利影响。如果Mpro破坏NEMO，帮助病毒逃避我们的先天免疫反应，COVID-19病毒感染可能会变得更糟。此外，德国研究机构的研究人员进行的另一项研究发现，Mpro的作用导致NEMO的丢失可能会导致某些损害大脑细胞研究人员说，在COVID-19患者中观察到的神经系统症状。
目前批准用于紧急使用的一种药物通过向感染者提供Mpro抑制剂来靶向Mpro蛋白。这种抑制剂药物可以加强，现在已经观察到NEMO的切口位置。
“NEMO和Mpro的晶体结构为我们提供了目标，可以开发出阻止这些切割发生的治疗方法，”SLAC的科学家、共同第一作者米哈伊尔·阿里·哈米迪说。“虽然目前的抗病毒药物可以针对Mpro，但看到Mpro如何攻击NEMO的分子细节将有助于我们在未来随着Mpro的突变开发新的治疗方法。”
寻找改善抗病毒抑制剂的方法对SARS-CoV-2尤其重要。在冠状病毒(包括原始的SARS-CoV和MERS -CoV病毒)中，SARS-CoV-2的Mpro是附着和切割NEMO最有效的病毒。研究人员说，SARS-CoV-2的Mpro比其他冠状病毒的Mpro更能抓住NEMO，并可能切割人类宿主细胞中数百种其他关键蛋白质，比如与血液疾病有关的蛋白质。
为了预测Mpro与NEMO的结合情况，研究人员使用了橡树岭领导计算设施的Summit超级计算机。他们的总和分子动力学模拟以新颖的方式与五种机器学习模型进行了应用量子化学研究发现，与其他主要冠状病毒相比，Mpro可能在SARS-CoV-2中具有最高的结合亲和力。在之前的研究中，这些技术帮助科学家缩小了潜在抗病毒抑制剂药物的范围。
“通过一套计算方法，我们能够预测NEMO和Mpro之间最强的结合点，”共同第一作者、ORNL科学家Erica Prates说。“我们认为，这些热点的高结合亲和力有助于解释病毒在人类中的高适应性。”
Wakatsuki说，今后，生物医学行业可以利用这项研究来帮助建立更好的抑制剂药物，并了解其他蛋白质如何受到Mpro的影响。
“NEMO只是冰山一角，”他说。“我们现在可以研究在感染期间，当体内许多其他蛋白质被Mpro切割时会发生什么。”
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