揭示奖励行为:多巴胺信号通路的机制
基底神经节的一部分，被称为伏隔核(NAc)，由中等刺状神经元(MSNs)组成。多巴胺D1受体(D1R)和多巴胺D2受体(D2R)表达的单分子神经网络由神经递质谷氨酸和多巴胺控制。
多巴胺是一种有机化学物质，调节记忆和学习，运动功能，和情感的行为激励和奖励。在增加D1R-MSNs的兴奋性时，多巴胺促进谷氨酸诱导的反应，导致奖励行为，即完成某些任务时的成就感和愉悦感。
众所周知分子机制在这种奖励行为的基础上，包括一个信号级联，增加的“磷酸化”(磷酸基的附着)蛋白激酶A (PKA)基片。随后，细胞外信号调节激酶(ERK)，如PKA的下游效应，调节D1R msn的兴奋性，进而调节奖励行为。
最近，一组研究人员，包括藤田卫生大学的助理教授Daisuke Tsuboi和Kozo Kaibuchi教授，以及日本国立生理科学研究所的Nambu Atsushi博士和Hiromi Sano博士，发现了一种被称为钾电压门控通道Q成员2亚家族(KCNQ2)的ERK磷基底物。虽然一些研究强调了KCNQ2通道在MSN兴奋性中的作用，但其机制的细节仍不清楚。
现在，Tsuboi博士和他的团队已经研究了ERK调节KCNQ2活动并影响多巴胺信号的机制。“多巴胺信号功能失调与几种神经心理疾病有关，包括帕金森病，药物成瘾以及精神分裂症。因此，了解潜在的途径对治疗几种精神疾病至关重要，”Tsuboi博士在讨论这项研究背后的动机时评论道细胞的报道．
该团队在小鼠身上进行了实验，观察到用激动剂激活D1R受体可以抑制kcnq依赖的电流，并导致小鼠大脑NAc切片中D1R- msn发射率增加。有趣的是，MSN的发射是通过抑制ERK而停止的，这表明它参与了这一过程。进一步分析证实ERK对KCNQ2的直接磷酸化是通过激活小鼠NAc中的多巴胺信号通路发生的。
接下来，研究小组注意到erk介导的KCNQ2磷酸化降低了其通道活性。此外，小鼠D1R-MSNs中Kcnq2基因的条件缺失降低了多巴胺对KCNQ电流的抑制作用，增强了神经元的兴奋性和奖励行为。当Kcnq2基因重新导入时，这些效应得到了挽救，但当引入其缺乏磷的突变基因时却没有。这意味着多巴胺信号通路通过KNCQ磷酸化负向调节电流。
基于这些发现，研究小组提出了以下机制:多巴胺作用于D1R-MSNs，激活ERK通路，诱导KCNQ2磷酸化。这降低了KCNQ的通道活性，从而增加了细胞兴奋性，并促进了谷氨酸存在时的奖励行为。
那么，这些发现的长期应用是什么呢?Kaibuchi博士解释道:情绪障碍例如，抑郁症表现出与大脑奖励系统电路功能障碍相关的迹象。因此，药物调节多巴胺-KCNQ2通路可能是药物成瘾和情绪障碍的潜在治疗靶点。这项研究强调KCNQ2是这类精神疾病的潜在靶点。”
