体内自组装siRNA作为溃疡性结肠炎联合治疗的一种方式

体内自组装siRNA作为溃疡性结肠炎联合治疗的一种方式
体外模型中TNF-α sirna包裹sev活性的评估。一个实验设计示意图。用2.5% DSS溶液替换雄性BALB/c小鼠的饮用水,连续7天诱导急性UC。DSS小鼠静脉注射CMV-scrR或CMV-siR 5 mg/kg肿瘤坏死因子-α每天循环共7次,然后从每只小鼠的血浆中纯化sev并溶解在50µL PBS中。采用BCA法测定sev总蛋白含量,分离得到的sev总蛋白浓度为~0.8 μg/μL。随后,将sEV溶液(50 μ L)用1 × 10孵育5主要的巨噬细胞。在用50 ng/mL LPS刺激巨噬细胞后,在体外模型中检测TNF-α siRNA对TNF-α表达的抑制作用。b原代巨噬细胞TNF-α mRNA相对表达量的定量RT-PCR分析(n每组= 6)。由BioRender.com创建。cELISA法测定细胞培养上清中分泌性TNF-α蛋白水平(n每组= 6)。数值以平均值±SEM表示。显著性采用单因素方差分析,然后采用Dunnett多重比较。**p< 0.01;***p< 0.005。信贷:自然通讯(2022)。DOI: 10.1038 / s41467 - 022 - 33436 - 0

尽管最近在我们对溃疡性结肠炎的致病机制的认识方面取得了进展,但治疗这种疾病仍有相当大的医疗需求未得到满足。

由于溃疡性结肠炎是一个多因素和多步骤的过程,仅仅阻断单一的炎症细胞因子或免疫靶点可能不足以治愈这种疾病。可能需要针对溃疡性结肠炎的多种致病基因和途径的联合治疗。

不幸的是,目前的治疗策略通常是基于独立的化合物或在溃疡性结肠炎的治疗中,联合疗法的全部潜力尚未得到充分发挥。

由于小干扰rna (siRNAs)在单剂量下共同靶向多个基因的效力和灵活性,基于sirna的治疗为溃疡性结肠炎的联合治疗提供了一种有吸引力的策略。然而,开发合适的sirna体内传递系统仍然是RNAi治疗的主要瓶颈。

一项新的研究发表在自然通讯,由张震宇教授领导的联合研究小组

特别是,反复注射同时抑制TNF-α、B7-1和整合素α4的多靶点遗传回路,通过抑制结肠巨噬细胞的促炎级联,抑制对T细胞的共刺激信号,阻断T细胞归巢到炎症部位,迅速缓解肠道炎症,对溃疡性结肠炎产生协同治疗作用。

更重要的是,他们设计了aav驱动的遗传回路,仅通过单次注射即可诱导TNF-α、B7-1和整合素α4的大量持久抑制。总的来说,本研究为溃疡性结肠炎建立了一种可行的联合治疗策略,可能为需要两种或多种独立化合物或抗体的传统生物疗法提供了一种替代方案。

本研究的重要原因如下:

(1)以裸DNA质粒(AAV)的形式形成多靶点遗传回路,通过简单的给药;然后,肝脏自发地同时产生多个sirna,并通过小细胞外囊泡的循环系统转移。这一设计借用了人体自身的小RNA组装和运输机制,重新定义了联合治疗的策略,从而解决了癌症治疗的瓶颈问题溃疡性结肠炎。

(2)体内自组装siRNA比TNF-α抗体英夫利昔单抗更能缓解溃疡性结肠炎的特征性症状。由于单克隆抗体存在一些抗体药物固有的局限性(如成本高,和抗抗体的产生)体内自组装siRNA有很大的希望成为一种新的选择

(3)本研究为sirna传递到炎症部位和炎症部位提供了基础微调免疫反应由于过度活跃的免疫反应是许多自身免疫性疾病的标志,体内自组装siRNA有望加速其他疾病新疗法的发展(如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)。

更多信息:周新燕等,体内自组装siRNA作为溃疡性结肠炎联合治疗的一种方式,自然通讯(2022)。DOI: 10.1038 / s41467 - 022 - 33436 - 0

期刊信息: 自然通讯

南京大学生命科学学院提供
引用:体内自组装siRNA作为溃疡性结肠炎联合治疗的一种方式(2022,9月29日)于2023年3月14日从//www.pyrotek-europe.com/news/2022-09-vivo-self-assembled-sirna-modality-combination.html检索
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