研究发现，寻癌分子传递系统可以促进免疫治疗药物
来自罗德岛大学和耶鲁大学的研究人员展示了一种有前途的新方法，可以提供免疫治疗剂来对抗癌症。
这种方法包括将一种叫做STING激动剂的免疫治疗剂拴在一种叫做pHLIP (pH-low插入肽)的寻酸分子上。pHLIP分子的目标是癌症肿瘤的高酸性，直接将免疫治疗的货物运送到细胞在肿瘤微环境。一旦送达，STING激动剂就会与尸体接触先天免疫反应来对抗肿瘤。
发表在前沿的肿瘤在美国，该团队证明，仅单剂量的phillips - sting激动剂组合就能根除小鼠的结直肠肿瘤，甚至是大的、晚期的肿瘤。接受治疗的小鼠还产生了持久的免疫力，使它们的免疫系统在最初的肿瘤消失很久之后仍能识别和对抗癌症。虽然研究人员警告说，在老鼠身上的结果并不总是适用于人类，但这些发现确实为一项潜在的临床试验奠定了基础，该试验将测试阿司匹林的安全性和有效性癌症患者．
“STING激动剂是一类重要的免疫调节剂，但研究清楚地表明，它们通常不会自己起作用，需要以某种方式作为靶向，”URI的物理学教授、这项新研究的资深作者Yana Reshetnyak说。“我们在这里展示的是，使用pHLIP通过肿瘤的酸性来靶向肿瘤，我们可以成功地追踪各种不同类型的细胞肿瘤微环境并达到协同作用和相当显著的治疗效果。”
有针对性的免疫疗法
免疫疗法是对抗癌症的一种新兴方法。为了让癌症存活和扩散，肿瘤需要隐藏免疫系统．在某些情况下，它们通过表达蛋白质来达到这一目的，这些蛋白质充当免疫隐形装置——诱使免疫系统进行思考肿瘤细胞都是正常的原生细胞。免疫疗法旨在使这些隐形装置失效。
揭露肿瘤的一种方法是使用免疫检查点抑制剂，这种药物已被证明对治疗多种癌症有效。但这些药物并不是对所有肿瘤都有效。虽然它们对免疫“热”且有很多炎症的肿瘤很有效，但对“冷”且无炎症的肿瘤就不那么有效了。STING(干扰素基因刺激剂)激动剂被开发为一种将冷肿瘤变成热肿瘤的手段，使它们更容易受到免疫反应的影响。它们是通过使细胞释放干扰素来做到这一点的，干扰素是一种向免疫系统发出外来入侵者警报的红旗蛋白。
Reshetnyak说，这种方法在实验室中显示出了前景，但给患者使用STING激动剂被证明具有挑战性。这些化合物会影响健康细胞，导致显著的副作用，而只有有限的治疗效果。
然而，如果有一种方法可以将STING激动剂专门靶向于肿瘤细胞——不仅仅是癌细胞，还包括肿瘤内的休眠免疫细胞——这可能会显著提高它们的效力。这就是pHLIP的用武之地。
PHLIP是一种从菌视紫红质(一种膜蛋白，能使一些单细胞生物将光转化为能量)中提取的肽(氨基酸链)。耶鲁大学Donald Engelman领导的研究表明pHLIP对酸性环境有特殊的亲和性。
“当pHLIP遇到pH值为中性的细胞膜时，它会在细胞膜表面停留一段时间，然后离开，”Engelman说，他是这项新研究的合著者。“但如果是在酸性环境中，那么肽就会折叠成螺旋状，穿过细胞膜并停留在那里。”
2003年，当Reshetnyak以博士后研究员的身份加入Engelman的实验室时，她有了尝试使用这种螺旋寻找癌细胞的想法。众所周知，恶性肿瘤细胞往往是高酸性的。与Engelman和URI物理学家Oleg Andreev一起，Reshetnyak已经研究pHLIP作为一种癌症寻找传递机制20年了。
该团队已经证明，他们可以将分子拴在进入细胞膜的pHLIP肽的部分上。这些货物分子可以成为诊断剂，帮助医生更清楚地看到肿瘤，杀死癌细胞的毒素，或者像STING激动剂这样的免疫调节剂。因为pHLIP只进入高酸性环境中的细胞，它们可以靶向肿瘤细胞，而不影响健康细胞。
目前有两个正在进行的临床试验，测试pHLIP化合物对癌症患者的安全性。该团队继续寻找使用这种肽的新方法。在这项新的研究中，研究人员旨在发现pHLIP是否可以成功靶向免疫治疗分子，导致免疫系统攻击肿瘤。
根除肿瘤
为了测试通过pHLIP靶向是否会增加STING激动剂活性的有效性，研究人员给20只患有小型结直肠肿瘤(100立方毫米)的小鼠单次注射了phillips -STING激动剂。几天之内，18只老鼠的肿瘤完全消失了。该团队还用一次注射治疗了10只老鼠的更大的肿瘤(400到700立方毫米)。其中7只老鼠的肿瘤被根除。作为对比，10只小鼠注射了非靶向STING激动剂。尽管肿瘤生长在短时间内略有放缓，但所有小鼠体内的肿瘤仍然存在。
治疗似乎也刺激了接受治疗小鼠的免疫记忆。当将癌细胞注射到已经无肿瘤60天的小鼠体内时，这些小鼠体内没有产生新的肿瘤。这表明，一旦免疫系统准备好攻击肿瘤细胞，它就会继续这样做，而不需要额外的治疗。
研究人员说，肿瘤的高根除率是令人鼓舞的，但同样令人鼓舞的是，phillips - sting激动剂似乎可以靶向多种类型的肿瘤细胞。肿瘤包含的不仅仅是癌细胞。许多肿瘤都有基质，这是一种非癌细胞的涂层，形成物理和化学屏障，保护肿瘤免受人体免疫系统的伤害。在研究注射pHLIP-STING激动剂后数小时内的肿瘤结构时，研究人员发现基质细胞明显减少。
“基质基本上被破坏了，”Reshetnyak说。“事实上，我们正在调节肿瘤基质中各种细胞的行为，以及癌症细胞本身意味着我们在多种类型中协同诱导干扰素信号细胞治疗整个肿瘤。这就是以酸性为靶点的优势:我们能够针对整个肿瘤，而不是特定类型的细胞。”
研究人员说，在philips - sting激动剂治疗可用于人类之前，还有更多的工作要做，但这些初步结果是有希望的。由于基于phlip的治疗已经被批准进行临床试验，该团队希望他们能够快速推进。
该研究得到了美国国立卫生研究院(R01 GM073857)的支持。Engelman, Reshetnyak和Andreev是pHLIP, Inc.的创始人，并拥有该公司的股份。罗德岛大学和耶鲁大学披露并独家授权pHLIP, Inc公司，该公司正在将pHLIP技术商业化。
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