COVID-19如何损害肺部:病毒攻击线粒体，继续一场古老的进化之战
病毒和细菌有很长的历史。因为病毒在没有宿主的情况下无法繁殖，它们数百万年来一直在攻击细菌。其中的一些细菌最终变成了线粒体，协同适应真核细胞(细胞核含有染色体的细胞)内的生命。
快进到像SARS-CoV-2这样的新型冠状病毒的崛起，以及COVID-19的全球传播．大约5%的SARS-CoV-2感染者出现呼吸衰竭(低血氧)需要住院治疗。在加拿大，大约1.1%的感染者(近46,000人)已经死亡．
这是一个在大流行期间组建的团队如何认识到这些病毒造成肺部损伤和降低患者体内氧含量的机制的故事:这是病毒和细菌之间的原始战争的回归——更具体地说，是这种新型病毒和细菌的进化后代——我们的线粒体之间的战争。
SARS-CoV-2是21世纪第三种导致人类疫情的新型冠状病毒，仅次于2003年冠而且2012年MERS-CoV．我们需要更好地了解冠状病毒如何导致肺损伤，为下一次大流行做好准备。
COVID-19如何影响肺部
患有严重COVID-19肺炎的患者到达医院时，氧气水平通常异常低。它们与其他类型的肺炎患者有两个不同寻常的特征:
- 首先，它们的下气道(肺泡，吸收氧气的地方)受到了广泛的损伤。
- 其次，它们将血液分流到肺中不通气的区域，这被称为通气-灌注不匹配。这意味着血液会流向肺中氧气不足的部分。
总之，这些异常降低了血氧含量。然而，这些异常的原因尚不清楚。2020年，我们由三所加拿大大学的20名研究人员组成的团队开始揭开这个谜团。我们提出，SARS-CoV-2通过靶向气道上皮细胞(排列在气道上的细胞)和肺动脉平滑肌细胞中的线粒体，加重了COVID-19肺炎．
我们已经知道，线粒体不仅是细胞的动力来源，也是细胞的主要消耗者氧气传感器．线粒体控制细胞程序性死亡(称为凋亡)的过程，它们通过一种被称为肺血管收缩的低氧机制调节肺内血流的分布。
这个机制有一个重要的作用。它将血液从肺炎区域引导到通风更好的肺叶，从而优化氧气的吸收。通过破坏肺动脉平滑肌细胞中的线粒体，该病毒允许血液继续流入肺炎区域，这也降低了氧气水平。
SARS-CoV-2似乎有可能破坏线粒体。这种损害的结果——气道上皮细胞凋亡的增加和缺氧肺血管收缩的丧失——正在造成肺损伤和低氧血症(低血氧)更糟。
我们的发现发表在生物氧化还原，解释了导致COVID-19肺炎的冠状病毒SARS-CoV-2如何降低血氧水平。
我们发现，SARS-CoV-2通过破坏呼吸道上皮细胞的线粒体来杀死它们。这导致液体在下气道积聚，干扰氧气吸收。我们还表明，SARS-CoV-2破坏线粒体肺动脉平滑肌细胞它能抑制缺氧的肺血管收缩，降低氧含量。
攻击线粒体
冠状病毒通过两种方式破坏线粒体:通过调节线粒体相关基因的表达，以及通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用。当SARS-CoV-2感染细胞时，它会劫持宿主的蛋白质合成机制，制造新的病毒副本。然而,这些病毒蛋白质也以宿主蛋白质为目标，导致其功能紊乱．我们很快了解到，许多被SARS-CoV-2靶向的宿主细胞蛋白质都在线粒体中。
病毒蛋白破坏线粒体，剥夺细胞的能量，干扰细胞的氧感应能力。病毒对线粒体的攻击在感染后的几个小时内就开始了，启动基因将线粒体分裂成碎片(称为线粒体裂变)并使其膜渗漏(细胞凋亡的早期步骤称为线粒体去极化)。
在我们的实验中，我们不需要使用复制病毒来破坏线粒体——只需引入单个SARS-CoV-2蛋白质就足以引起这些不良影响。这种线粒体损伤也发生在我们研究的其他冠状病毒上。
我们正在研发有朝一日可能通过阻断来对抗COVID-19的药物线粒体分裂细胞凋亡，或通过保留缺氧肺血管收缩。我们的药物发现工作已经使我们能够识别一种很有前途的线粒体裂变抑制剂，叫做Drpitor1a．
我们团队的传染病专家杰拉尔德·埃文斯指出，这一发现也有可能帮助我们理解长冠病毒。他解释说:“这种情况的主要特征——疲劳和神经功能障碍——可能是由于SARS-CoV-2感染造成的线粒体损伤的持续影响。”
持续的进化之战
这项研究还有一个有趣的进化角度。考虑到线粒体曾经是细菌，后来被细胞吸收，回到原始的汤，我们的研究结果揭示了外星人对捕食者的场景，其中病毒正在攻击“细菌”。
细菌经常受到一种叫做噬菌体的病毒的攻击，这种病毒需要在宿主中进行复制。细菌反过来反击，使用一种叫做CRISPR-cas系统的古老免疫系统，它会切断病毒的遗传物质。人类最近利用这个CRISPR-cas系统获得诺贝尔奖的基因编辑发现．
细菌和病毒之间持续的竞争由来已久;回想一下，我们的线粒体曾经是细菌。所以，SARS-CoV-2作为COVID-19综合征的一部分攻击我们的线粒体，可能一点也不奇怪。
流行的主
这个项目最初的团队成员是心肺研究人员，他们在线粒体生物学方面具有专业知识。2020年初，我们转向将其应用于另一个领域——病毒学——试图为解决COVID-19难题做出一点贡献。
我们组成的多元化团队也带来了专业知识在线粒体生物学、心肺生理学、SARS-CoV-2、转录组，合成化学，分子成像和传染病．
我们的发现在很大程度上归功于病毒学合作者。在大流行早期，多伦多大学病毒学家加里·列维(Gary Levy)为我们提供了一种小鼠冠状病毒(MHV-1)来研究，我们用它来制作COVID-19肺炎模型。女王大学的病毒学家切·科尔皮茨(Che Colpitts)帮助我们研究了另一种人类β冠状病毒HCoV-OC43造成的线粒体损伤。
最后，Arinjay Banerjee和他的SARS-CoV-2病毒学团队疫苗和传染病组织(视频)在萨斯卡通进行了人类呼吸道SARS-CoV-2的关键研究上皮细胞．VIDO是加拿大为数不多的具备处理高传染性SARS-CoV-2病毒设备的中心之一。
我们团队的超分辨率显微镜专家杰夫·梅伯恩(Jeff Mewburn)指出了团队必须应对的具体挑战。
他说:“他们必须遵循大量和广泛的COVID-19协议，仍然能够表现出难以置信的灵活性，重组和重新聚焦我们的实验室，特别是研究冠状病毒感染及其对细胞/线粒体功能的影响，因此与我们的全球形势非常相关。”
我们的发现有望转化为对抗未来流行病的新药物。
