研究:与阿尔茨海默病有关的是蛋白质减少，而不是淀粉样斑块
辛辛那提大学的一项新研究支持了一种假设，即阿尔茨海默病是由一种特定蛋白质水平的下降引起的，这与最近受到质疑的主流理论相反。
由Alberto Espay医学博士和Andrea Sturchio医学博士领导的加州大学研究人员与瑞典卡罗林斯卡研究所合作，于10月4日在《科学》杂志上发表了这项研究阿尔茨海默病杂志。
质疑主导假说
这项研究的重点是一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质。这种蛋白质通常以可溶的形式在大脑中发挥作用，意思是可溶于水，但有时会硬化成团块，称为淀粉样斑块。
100多年来，阿尔茨海默氏症研究领域的传统观点认为，阿尔茨海默氏症是由大脑中淀粉样斑块的积累引起的。但Espay和他的同事们假设，斑块只是大脑中可溶性淀粉样蛋白水平下降的结果。这些水平降低是因为正常蛋白在生物、代谢或感染应激的情况下转化为异常的淀粉样斑块。
加州大学医学院神经学教授、加州大学加德纳神经科学研究所詹姆斯·j·和琼·a·加德纳帕金森病和运动障碍家庭中心主任兼主席、加州大学健康医生埃斯佩说:“矛盾的是，随着年龄的增长，我们中的很多人大脑中都会出现斑块，但只有很少的人会患上痴呆症。”“然而，斑块仍然是我们关注的中心，因为它与生物标志物的发展和治疗策略有关。”
Sturchio指出，多年来，许多研究和临床试验都旨在减少大脑中的淀粉样斑块，有些研究和临床试验已经减少了斑块，但直到9月27日百健和卫材(lecanemab)宣布一项阳性试验之前，没有一项研究减缓了阿尔茨海默病的进展。更重要的是，为了支持他们的假设，在一些降低可溶性淀粉样蛋白水平的临床试验中，患者的临床结果显示出恶化。
该报告的第一作者、加州大学医学院的兼职研究讲师斯图奇奥说:“我认为这可能是降低可溶性蛋白质水平可能是有毒的最好证据。”“完成后，病人的情况变得更糟了。”
研究成果
该团队之前的研究发现，无论大脑中斑块的形成如何，可溶性淀粉样蛋白水平高的人认知正常，而蛋白质水平低的人更有可能认知正常认知障碍。
在目前的研究中，研究小组分析了一组突变患者的β淀粉样蛋白水平，这些突变预示着大脑中淀粉样蛋白斑块的过度表达，这被认为使他们更容易患上阿尔茨海默病。
“淀粉样蛋白毒性假说最有力的支持之一就是基于这些突变，”Sturchio说。“我们研究这个群体是因为它提供了最重要的数据。”
即使在这组被认为患阿尔茨海默病风险最高的患者中，研究人员也发现了与普通人群研究相似的结果。
Espay说:“我们发现，那些大脑中已经积累了斑块的人，如果能够产生高水平的可溶性淀粉样蛋白- β，那么在三年的时间里，他们患上痴呆症的风险就会降低。”
研究发现，当大脑中可溶性淀粉样蛋白的基线水平高于每毫升270皮克时，无论大脑中淀粉样蛋白斑块的数量多少，人们都可以保持正常的认知能力。
Espay说:“如果你抛开我们长期以来制造的偏见，神经退行性过程是由我们失去的淀粉样蛋白引起的，而不是由我们获得的淀粉样蛋白斑块引起的，这太合乎逻辑了。”“退化是一个失去的过程，而我们失去的东西原来更重要。”
下一个步骤
Sturchio说，这项研究正在进一步研究增加大脑中可溶性淀粉样蛋白的水平是否对阿尔茨海默病患者有益。
Espay说，重要的是要确保进入大脑的蛋白质水平升高后不会变成淀粉样斑块，因为大脑的正常功能需要这种可溶性蛋白质。
在更大的范围内，研究人员表示，他们认为类似的导致神经变性的假设可以应用于其他疾病，包括帕金森氏症和克雅氏病，这些领域的研究也在进行中。
例如，在帕金森氏症中，大脑中一种叫做α -突触核蛋白的正常可溶性蛋白质会硬化成一种叫做路易体的沉积物。研究人员推测，帕金森氏症不是由路易小体在大脑中聚集引起的，而是由正常的可溶性α -突触核蛋白水平下降引起的。
Espay说:“我们主张，在所有退行性疾病中，可能更有意义的是正常蛋白质的丧失，而不是异常蛋白质的可测量部分。”“净效应是蛋白质的损失而不是增加大脑随着这些疾病的发展继续缩小。”
Espay说，他设想未来有两种治疗神经退行性疾病的方法:救援医学和精准医学。
救援医学看起来像目前的工作，研究提高淀粉样蛋白等关键蛋白质的水平是否会带来更好的结果。
Espay说:“有趣的是，最近报道的抗淀粉样蛋白药物lecanemab有益，除了减少淀粉样蛋白外，它还能增加可溶性淀粉样蛋白- β的水平，这是大多数其他抗淀粉样蛋白治疗所没有的。”
另外，精准医疗需要更深入地了解导致可溶性水平的原因淀粉样β蛋白首先要减少，无论是病毒、毒素、纳米颗粒还是生物或遗传过程。如果解决了根本原因，那么蛋白质不需要增加，因为不会从可溶性正常蛋白质转化为淀粉样斑块。
Espay表示，精准医疗将考虑到没有两个病人是相同的，从而提供更个性化的治疗。研究人员正在通过辛辛那提队列生物标志物项目在精准医学方面取得进展，该项目旨在按生物亚型划分神经退行性疾病，以便将基于生物标志物的治疗方法与最有可能从中受益的治疗方法相匹配。
“辛辛那提队列生物标志物项目致力于在临床试验中首次取得成功精密医学Espay说。“通过识别帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的生物学、传染性和毒性亚型，我们将有特定的治疗方法，可以减缓患者的病情进展。”
