这一意外发现改变了肝病治疗的方向

WEHI的研究人员揭示了常见的肝脏疾病并不是像以前认为的那样由炎症细胞死亡驱动的，这解决了消化病学中长期存在的争议，并为治疗指明了一个新的方向。

研究小组研究了影响全球数十亿人的肝脏疾病，包括非酒精性脂肪性肝病和乙型肝炎，以了解是什么推动了这些疾病的发展。

他们意外的发现是肝细胞无法经历一种称为“坏死”的炎症形式的细胞死亡-解决了该领域的关键未解问题，并将有助于指导新的治疗干预措施的发展。

该研究结果发表在胃肠病学，阐明了坏死在肝脏病理进展中备受争议的作用，并为指导未来临床前和临床研究的新方向提供了基本的见解。

这项研究由首席研究员Marcel Doerflinger博士、前WEHI博士研究员Simon Preston博士和首席研究员Marc Pellegrini教授领导，与Peter Doherty感染与免疫研究所和昆士兰大学的研究人员合作。

肝损伤

肝病是一项日益严重的全球健康负担。非酒精性脂肪性肝病是最常见的肝病，影响世界30%以上的人口，而全球有超过2.96亿人感染乙型肝炎。

迄今为止，研究人员认为坏死在这些疾病的进展中至关重要。

然而，尚不清楚这种细胞死亡模式是发生在肝细胞中，还是发生在肝细胞中免疫细胞因为感染或饮食相关损伤而渗入肝脏。

研究负责人Doerflinger博士说:“我们试图解决这一研究差距，并确定坏死在常见肝脏疾病中的作用和相关性。”

研究人员使用了几种肝病的临床前遗传模型，包括非酒精性脂肪肝及其晚期形式，非酒精性脂肪性肝炎，以及乙型肝炎。

研究小组从被称为“肝细胞”的肝细胞中删除了坏死所需的关键基因，以观察对疾病发展的影响。

他们发现，删除这些基因几乎没有影响，疾病进展与正常肝细胞相当。这表明坏死与这些肝脏病变的发展无关。

“肝脏是一个至关重要的器官，因为它在身体的新陈代谢和解毒中发挥着作用，”多尔弗林杰博士说。

“目前还不清楚为什么坏死在肝组织中被抑制，但我们推测这可能是因为肝脏不断沐浴在坏死信号中，如肠道微生物产物，所以限制坏死可能会保护肝脏免受过度炎症的影响。”

分子机制

研究还揭示了分子机制导致肝细胞无法坏死。

在对人类肝组织样本进行基因分析后，研究小组发现肝细胞不能产生一种对坏死至关重要的蛋白质RIPK3。

RIPK3蛋白的产生在遗传水平上受到限制，RIPK3基因被一种称为“甲基化”的表观遗传修饰所阻断。

“甲基化是一种基因封锁，阻止人体的蛋白质生产机制与DNA结合并构建RIPK3蛋白，”Doerflinger博士说。

“因此，如果没有这种必需的蛋白质来执行其坏死功能，细胞死亡途径就无法启动。”

Doerflinger博士说，RIPK3抑制剂的开发势头一直在增长，以潜在的治疗肝脏疾病但由于缺乏基本的见解，它们潜在的临床应用受到了限制。

“这些发现是一个核心数据，解决了该领域许多悬而未决的问题，将指导未来的临床前试验和研究临床研究在这个方向，”他说。