MTSS2功能的破坏导致一种新的综合征性智力残疾

德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所(NRI)研究员、贝勒医学院杰出服务教授Hugo Bellen博士领导的一项未确诊疾病网络(UDN)研究发现，MTSS2基因的自发突变是一种新的综合征性智力残疾的潜在原因。

这项研究首次提供了MTSS2基因变异与人类一种新型神经系统疾病之间关联的实验证据。它发表在美国人类遗传学杂志．

这项研究是在一个有全面发育迟缓、智力残疾、眼睛的缺陷头小畸型,面部特征和其他症状，但没有向UDN医生提出明确的临床诊断。UDN是一个独特的国家合作团队，汇集了来自全国各地的临床和研究专家，利用先进技术解决最具挑战性的罕见病病例。该网络帮助那些尽管经过多年的测试仍无法得到明确诊断的患者医疗条件("医学神秘病例")，严重限制了他们接受适当临床治疗和支持的选择。

通过基因组配对工具，比如媒人交换在美国，研究人员确定了一个由五个人组成的队列，他们有相似的症状。有趣的是，外显子组测序显示，所有人在MTSS2基因的一个拷贝中都有相同的单个氨基酸变化。

已知MTSS2普遍表达于人类的大脑先前对小鼠的研究表明，该基因在发育中的中枢神经系统(CNS)中高度表达。然而，在这项研究之前，该基因与任何疾病都没有关联人类疾病人们对它的生物学作用知之甚少。

根据现有的人类遗传数据，研究小组进行了统计分析，结果显示该基因的微小变异可能导致有害影响，这为观察到的MTSS2突变可能导致这些患者出现观察到的症状提供了线索。此外，研究小组发现，尽管这种遗传变异降低了中间mRNA转录物的水平，但它并没有减少编码MTSS2蛋白的数量，这表明遗传改变可能导致MTSS2蛋白的功能改变，这种改变在某种程度上不能像正常版本那样有效地发挥功能。

果蝇作为诊断工具

为了研究MTSS2基因的这种变异是如何导致这些患者出现症状的，贝伦实验室的研究人员利用这种基因的果蝇版本进行了进一步的研究，这种基因被称为“转移中缺失”(mim)，它与这种基因的人类版本具有重要的序列同源性。

“由于以前从未在果蝇身上研究过这种基因，我们的第一个任务是培育一种转基因果蝇，在这种果蝇中，mim基因及其所有同型异构体都被破坏了，”贝伦实验室的博士后研究员、该研究的第一作者黄燕博士说。“通过这些果蝇，我们发现这种基因在发育中和成年中枢神经系统的神经元和神经胶质中广泛表达。这些突变体寿命缩短，运动和视力受损，并且轻微的'砰敏感性'，这是一种诱导苍蝇机械损伤的模型，长期以来一直被用作人类癫痫发作和癫痫的读数。”

为了评估人类MTSS2基因是否可以恢复(“拯救”)这些症状，他们培育了携带正常人类MTSS2基因(参考)或人类MTSS2基因致病版本的转基因果蝇。参考文献能够修复与mim功能丧失相关的所有观察到的缺陷，而突变体只能部分恢复功能，这表明该变体编码具有部分功能的MTSS2蛋白。此外，基于其他实验，他们发现致病变异产生的部分功能MTSS2蛋白通过干扰正常MTSS2蛋白的功能(即以显性负性方式起作用)而导致其中一些缺陷。

Bellen博士说:“通过对果蝇进行深入的临床评估、外显子组测序和功能研究，我们的国际团队发现，MTSS2蛋白功能的破坏可能是这些患者症状的原因。”“这是MTSS2在神经系统疾病中作用的第一个实验证据，并为进一步剖析潜在机制提供了基础，这可能最终导致这种新型疾病的治疗。”

参与这项研究的其他人员包括Gabrielle Lemire, Lauren Briere, Liu Fang, Marja Wessels, Xueqi Wang, Matthew Osmond, Oguz Kanca, Shenzao Lu, Frances High, Melissa Walker, Lance Rodan, Kristin Kernohan, David Sweetser和Kym Boycott，未确诊疾病网络和Care4Rare加拿大联盟。