新的基因编辑策略可能为天生患有免疫系统遗传疾病的人带来治疗方法

伦敦大学学院的科学家们在人类细胞和小鼠身上进行的一项新研究发现，免疫系统关键部分细胞中的一个缺陷可以用一种开创性的基因编辑技术修复。

研究人员表示，这项研究发表在科学转化医学这种罕见疾病的白细胞通常帮助控制免疫系统，被称为调节性T细胞，而保护身体免受重复感染和癌症的白细胞则被称为效应T细胞。

CTLA-4功能不全的患者携带一种基因突变，导致这些T细胞功能异常。这导致他们遭受严重的自身免疫，他们的免疫系统攻击自己的组织和器官，包括他们的血细胞。

这种情况还会阻碍他们的免疫系统的“记忆”，这意味着患者可能难以抵御相同病毒和细菌的复发感染。在某些情况下，它还会导致淋巴瘤，这是一种血癌。

在人类细胞使用“剪切”和“粘贴”基因编辑技术，使用CRISPR/Cas系统，研究人员能够靶向有缺陷的基因从CTLA-4不足的患者身上提取的T细胞，并修复错误。这使细胞中的CTLA-4水平恢复到健康T细胞中的水平。他们还能够通过给CTLA-4不足的小鼠注射基因编辑(校正)T细胞来改善疾病的症状。

共同资深作者，Claire Booth教授，Mahboubian教授基因治疗伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的儿童免疫学博士说:“想到把这种疗法应用到病人身上，真的很令人兴奋。如果我们能改善他们的症状，降低他们患淋巴增生性疾病的风险，这将是向前迈出的一大步。这篇特别的论文很重要，因为我们正在使用最新的基因编辑技术来精确纠正这些T细胞，这是解决先天免疫错误的一种新方法。”

CTLA-4是T细胞产生的一种蛋白质，有助于控制免疫系统的活性。大多数人携带两个负责产生CTLA-4的有效基因副本，但那些只有一个功能副本的人产生的蛋白质太少，无法充分调节免疫系统．

目前，CTLA-4不足的标准治疗方法是骨髓移植，以取代负责产生T细胞的干细胞。但移植是有风险的，需要大剂量的化疗和住院数周。CTLA-4功能不全的老年患者通常不能耐受移植手术。

布斯教授说:“我们的方法有很多积极的方面。通过纠正病人的T细胞，我们认为它可以改善疾病的许多症状，同时它的毒性比a骨髓移植．收集T细胞更容易，纠正T细胞也更容易。通过这种方法，患者在医院的时间将会大大减少。”

这种基因编辑方法是由伦敦大学学院的研究人员开发的，它使用了获得过诺贝尔奖的基因编辑技术CRISPR/Cas9来定位并剪断有缺陷的CTLA-4基因。然后用改良过的病毒将修正过的DNA序列传送到细胞中。然后用一种被称为同源定向修复的细胞DNA修复机制将其粘贴到基因的错误部分。

这使得研究人员能够保存CTLA-4基因中的重要序列，即内含子，使其仅在需要时被细胞打开或关闭。

该研究的共同资深作者、临床细胞和基因疗法教授、伦敦大学学院感染和免疫学部主任艾玛·莫里斯教授说:“在控制免疫反应中起关键作用的基因并不是一直处于激活状态，而是受到非常严格的调控。我们使用的技术允许我们保持控制基因表达的自然(内源性)机制的完整性，同时纠正基因本身的错误。”

这项研究是由伦敦大学学院维康信托基金临床博士托马斯·福克斯博士领导的，建立在马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的皮埃特罗·吉诺维斯博士的工作基础上，他是这项研究的作者之一。

尽管CTLA-4不足的情况很罕见，但研究团队表示，他们为治疗这种疾病开发的基因编辑疗法可能是他们的方法的原理证明，这种方法可以用于治疗其他疾病。

莫里斯教授补充说，“这是一种纠正基因突变的方法，可能适用于其他疾病。更重要的是，它让我们能够纠正调控异常或过度活跃的基因，也让我们更多地了解基因表达和基因调控。”

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