基因修正可能是铁储存病的一种治疗方法
遗传性原发性血色素沉着症是欧洲最常见的先天性代谢错误之一。在这种疾病中，也被称为铁储存病，身体的铁超载。多余的铁堆积在器官和组织中，导致肝脏、心脏、胰腺、脑下垂体和关节的缓慢进行性损伤。这可能导致心肌(心肌病)或糖尿病(支气管糖尿病)，甚至肝组织瘢痕(肝硬化)和肝癌。
原因是遗传缺陷这扰乱了监管铁经小肠粘膜吸收。由汉诺威医学院(MHH)胃肠病学、肝脏病学和内分泌学系的Michael Ott教授和Simon Krooss博士领导的研究小组现在找到了一种在靶向治疗的帮助下治疗这种遗传性疾病的方法基因修正．这项研究已经发表在杂志上自然通讯．
铁吸收控制缺陷
奥特教授说:“在大多数情况下，铁储存病是由于位于6号染色体上的血色素沉着症基因HFE的缺陷造成的。”它只发生在那些从父母双方遗传了这种缺陷的人身上，即那些没有“健康”基因来补偿的人。在80%以上的患者中，在HFE基因的两个拷贝中都发现了一种被称为C282Y突变的特定变化。这就导致了一种氨基酸的替换。HFE蛋白中的一种蛋白质构建块。
结果，HFE蛋白失去了控制铁吸收的能力肠细胞．为了排空体内的铁储备，使体内铁的浓度恢复正常，患者必须接受终身采血。“这是有压力的，而且，并不是对每个人都有效，”这位肝病学家指出。在体内直接结合铁从而中和铁的药物也不理想，因为有强烈的副作用。
电池启动修复程序
因此，MHH的研究人员正在寻求一种不同的方法。它们利用人体自身的修复机制来修复有缺陷的HFE基因。在被称为“基因剪刀”的CRISPR/Cas技术和伴随的生物技术工具的帮助下，他们专门改变了突变HFE基因中一个微小的有缺陷的构建模块。
在技术行话中，这个过程被称为基础编辑。这种基因修复的特殊之处在于:基因剪刀的使用方式不像经典应用中那样简单地将DNA双链完全剪在所需的位置。这位医生兼科学家说:“双链断裂总是带有一定的突变风险。”另一方面，在基础编辑中，两条单链彼此分离，只改变其中一条。
克罗斯博士解释说:“结果是，细胞自动开始其自然修复程序，并将正确的核苷酸也合并到第二条链中，这样C282Y突变就会在整个双链中消失。”
小鼠模型:血铁水平明显下降
研究小组在小鼠模型上研究了这种生物技术技巧。单次注射，基因矫正率为12%。该研究的第一作者Alice Rovai博士说:“这是一个巨大的成功，因为如果5%的细胞具有正确的基因，大多数遗传疾病已经可以被控制。”在干预后的四个月，血液中的铁含量已经显著下降。此外，研究人员预计12个月后铁水平会进一步下降。“修复系统是迟缓的，所以需要时间让更多的肝细胞进行基因修正。”
但是研究团队想要的更多。到目前为止，他们已经将CRISPR/Cas系统与分子工具打包在一种所谓的病毒载体(也被称为基因出租车)中，并将其注射到小鼠体内。在下一步，研究人员希望尝试只发送碱基编辑系统的mRNA蓝图——类似于针对SARS-CoV-2冠状病毒的mRNA疫苗。
克罗斯博士说:“这种方法更安全、更有效，因为我们可以不使用病毒载体，并可能将成功率提高到30%至40%。”如果这一试验成功，并且该应用也适用于人类，那么在未来，单次注射就可以拯救因肝癌和器官切除而严重罹患血色素沉着症的人。
“注射而不是移植，”肝脏研究人员Ott说。此外，碱基编辑可能是许多由单一缺陷基因引起的先天性疾病的治疗选择。
