一项新的研究绘制了有助于运动减肥的基因和细胞通路

众所周知，锻炼可以帮助人们减肥并避免增重。然而，确定这一过程背后的细胞机制被证明是困难的，因为涉及到如此多的细胞和组织。

在一项针对老鼠的新研究中，研究人员扩大了对运动和饮食如何影响身体的理解，麻省理工学院和哈佛医学院的研究人员绘制出了许多被运动或高脂肪饮食所改变的细胞、基因和细胞通路。研究人员说，这些发现可能为药物提供潜在的靶点，这些药物可能有助于增强或模仿运动的益处。

麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室(CSAIL)计算机科学教授、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)成员马诺里斯·凯利斯(Manolis Kellis)说:“了解运动的有益影响和高脂肪饮食的有害影响的驱动因素分子机制是极其重要的，这样我们就可以了解如何进行干预，并开发出模拟运动对多个组织影响的药物。”

研究人员对高脂肪和正常饮食的小鼠进行了研究，这些小鼠要么久坐不动，要么随时有机会锻炼。利用单细胞RNA测序，研究人员对骨骼肌和两种脂肪组织中发现的53种细胞的反应进行了分类。

凯利斯说:“我们在研究中发现的一个普遍观点是，高脂肪饮食是如何以一种方式推动所有这些细胞和系统的，而运动似乎是将它们几乎全部推向相反的方向。这是非常明确的。”“研究表明，锻炼确实能对全身产生重大影响。”

凯利斯和哈佛医学院的医学教授、乔斯林糖尿病中心的高级研究员劳瑞·古德伊尔是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的杂志上细胞代谢．麻省理工学院CSAIL研究科学家杨杰坤;乔斯林糖尿病中心的医学讲师玛丽亚·瓦文尼(Maria Vamvini);乔斯林糖尿病中心的医学讲师帕斯夸里·尼格罗是这篇论文的主要作者。

肥胖的风险

肥胖是世界范围内日益严重的健康问题。在美国，超过40%的人口被认为肥胖，近75%的人超重。超重是许多疾病的风险因素，包括心脏病、癌症、阿尔茨海默病，甚至是COVID-19等传染病。

“肥胖和老龄化是影响人类健康方方面面的全球性因素，”凯利斯说。

几年前，他的实验室进行了一项研究而FTO基因区域与肥胖风险密切相关。在2015年的研究中，研究小组发现，该区域的基因控制着一种途径，促使被称为祖脂肪细胞的未成熟脂肪细胞成为脂肪燃烧细胞或脂肪储存细胞。

这一发现表明肥胖有明显的遗传成分，促使凯利斯开始研究运动是如何在细胞水平上作用于祖脂肪细胞的。众所周知，运动是一种可以预防肥胖的行为干预。

为了探索这个问题，凯利斯和他的同事们决定对三种类型的组织进行单细胞RNA测序——骨骼肌、内脏白色脂肪组织(包裹在内脏器官周围，储存脂肪)和皮下白色脂肪组织(存在于皮肤下，主要燃烧脂肪)。

这些组织来自四个不同实验组的小鼠。在三周的时间里，两组老鼠分别被喂食正常饮食和高脂肪饮食。在接下来的三周内，这两组人分别被进一步分为久坐组和运动组，后者可以持续使用跑步机。

通过分析这些小鼠的组织，研究人员能够在53种不同的细胞类型中全面地分类运动激活或抑制的基因。

研究人员发现，在这三种组织类型中，间充质干细胞(MSCs)似乎控制了他们观察到的许多饮食和运动诱导的影响。间充质干细胞是干细胞，可以分化成其他类型的细胞，包括脂肪细胞和成纤维细胞。在脂肪组织中，研究人员发现高脂肪饮食调节了间充质干细胞分化为脂肪储存细胞的能力，而运动则逆转了这种影响。

除了促进脂肪储存，研究人员发现高脂肪饮食还刺激间充质干细胞分泌重塑细胞外基质(ECM)的因子，ECM是蛋白质和其他分子组成的网络，围绕并支持细胞细胞以及体内的组织。这种ECM重塑有助于为扩大的脂肪储存提供结构细胞这也创造了一个更具煽动性的环境。

凯利斯说:“当脂肪细胞因脂质超载时，就会产生极大的压力，从而导致低度炎症，这种炎症是全身性的，并会保存很长时间。”“这是造成肥胖许多不利影响的因素之一。”

生理的影响

研究人员还发现，高脂肪饮食和运动对控制细胞通路的影响相反昼夜节律- 24小时周期控制着许多功能，从睡眠到体温、激素释放和消化。这项研究表明，锻炼可以促进调节这些节律的基因的表达，而锻炼可以抑制这些节律高脂肪饮食抑制它们。

凯利斯说:“有很多研究表明，白天什么时候吃饭对你吸收卡路里的方式极其重要。”“昼夜节律之间的联系是非常重要的，它表明了肥胖和运动实际上是如何直接影响外周器官的昼夜节律的，这可能对远端时钟产生系统作用，调节干细胞功能和免疫。”

然后，研究人员将他们的结果与与代谢特征相关的人类基因数据库进行了比较。他们发现，在这项研究中发现的两种昼夜节律基因，即DBP和CDKN1A，具有与人类肥胖风险较高相关的遗传变异。

Yang说:“这些结果帮助我们看到这些靶标的翻译价值，以及我们如何潜在地针对特定细胞类型的特定生物过程。”

研究人员目前正在分析小肠、肝脏和大脑的样本组织本研究以小鼠为研究对象，探讨运动和锻炼的效果高脂肪饮食在那些纸巾上。他们还与人类志愿者一起进行血液取样和活组织检查，并研究人类和小鼠生理机能的异同。他们希望他们的发现能帮助指导药物开发人员设计出可能模仿运动的一些有益效果的药物。

“给每个人的信息应该是，吃一个健康的饮食习惯尽可能多锻炼，”凯利斯说。“对于那些由于难以获得健康食品，或由于残疾或其他因素而无法实现这一目标的人来说锻炼，或者只是缺少时间去拥有一个健康的身体饮食或者一种健康的生活方式，这项研究表明，我们现在可以更好地处理这些途径，特定的基因，以及我们应该通过治疗来控制的特定分子和细胞过程。”