血友病:训练免疫系统有耐性

A型血友病是最常见的严重类型的血友病。它几乎只影响男性。这种疾病通常可以得到很好的治疗，但并不是所有患者都能得到治疗。波恩大学的一项研究现在阐明了使治疗有效的一个重要机制。研究结果可以帮助更好地为患者量身定制治疗方案。他们的文章已发表在临床调查杂志．

A型血友病患者在一种对血液凝结很重要的蛋白质——凝血因子VIII中存在缺陷。因此，大多数患者每隔几天接受一次功能性凝血因子静脉注射作为治疗。但通常情况下，特别是在治疗开始时，免疫系统会将注射的药物识别为异物，并对其进行攻击。这是血友病治疗最严重的并发症，因为VIII因子不再起作用。

在这种情况下，40多年前波恩大学医院(UKB)开发的免疫耐受疗法通常会有所帮助。这包括在几个月内定期向血友病患者注射高剂量的VIII因子。免疫系统因此习惯于注射的蛋白质并对其产生耐受。潜在的免疫机制尚不清楚。

“然而，这并不总是有效的，”约翰内斯·奥尔登伯格教授解释说，他是英国皇家大学实验血液学和输血医学研究所的主任。“在大约30%的患者中，耐受性诱导并没有成功。所以你身体自身的防御系统继续攻击和破坏因子VIII蛋白，这意味着因子VIII不能用于治疗。我们想知道这是为什么。”

为此，该团队研究了两个细胞类型在免疫系统B细胞和调节性T细胞。B细胞识别体内的外来分子并产生抗体，从而关闭分子的功能。对于因子VIII，这意味着它在血友病治疗中不再有效。

免疫系统的刹车

调节性T细胞可以防止免疫反应不要太强大或太持久。研究人员现在在其中发现了一种新的类型，它可以特异性地对抗某些B细胞，而不是非特异性地对抗所有免疫反应。

UKB分子医学和实验免疫学研究所(IMMEI)的Janine Becker-Gotot博士说:“我们能够证明，免疫耐受治疗导致调节性T细胞的产生，专门诱导B细胞对抗VIII因子自杀。”“这些T细胞有一个传感器，可以让它们识别并附着到相应的B细胞上。此外，它们有能力按下B细胞表面的自毁按钮。”

这个按钮是一个叫做PD-1的分子。通过激活它，它在B细胞中启动一个程序，导致B细胞死亡。每个活跃的B细胞都有这个按钮。IMMEI主任Christian Kurts教授解释说:“我们的实验使我们第一次检测到调节性T细胞，它只能在非常特定的B细胞中激活这个自毁按钮，以专门防止不必要的免疫反应。”

B细胞表面携带的对抗VIII因子的PD-1按钮越多，它们就越容易被免疫耐受疗法驱使自杀。“PD-1的含量因人而异，”Becker-Gotot解释道。“如果它一开始就很低，那么很多产生抑制因子的B细胞就很有可能存活下来，并继续中和注射的因子VIII。”

测试以显示免疫耐受治疗对哪些人有用

有趣的是，B细胞与调节性T细胞接触后也会产生更多的PD-1。“我们现在可以测试这种反应有多强烈，”研究人员说。“如果PD-1水平在开始免疫耐受治疗后不久上升，然后保持在这一水平，这是一个明确的迹象，表明治疗将会成功。”该团队目前正在开发一种血液测试这可以用来检测免疫耐受疗法是否在患者的长期治疗中起作用。

“我们的发现有很大的基础科学价值，”Kurts教授解释道，“不仅对血友病，而且对其他先天疾病也有帮助，这些疾病中缺失的蛋白质可以通过治疗手段得到替代。从长远来看，它们还可以用于开发新的治疗方法。”

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