绘制人类大脑发育图
人类的大脑可能是整个生物世界中最复杂的器官，长期以来一直是研究人员着迷的对象。然而，研究大脑，特别是调节和指导大脑发育的基因和分子开关，并非易事。
迄今为止，科学家们一直在使用动物模型，主要是小鼠，但他们的发现不能直接转移到人类身上。老鼠的大脑结构不同，缺乏人脑典型的沟槽表面。迄今为止，细胞培养在这一领域的价值有限，因为细胞在培养皿中生长时往往会大面积扩散;这并不符合大脑的自然三维结构。
绘制分子指纹
巴塞尔生物系统科学与工程系教授Barbara Treutlein领导的一组研究人员现在采取了一种新的方法来研究人类大脑的发育:他们正在生长和使用类器官——毫米大小的三维组织，可以从所谓的大脑中生长出来多能干细胞．
提供这些干细胞接受正确的刺激，研究人员可以将它们编程成任何一种存在于体内的细胞，包括神经元。当干细胞聚集成一个小的组织球，然后暴露在适当的刺激下，它们甚至可以自我组织，形成一个三维的大脑瀑样具有复杂的组织结构。
一项新研究刚刚发表在自然Treutlein和她的同事们现在已经研究了大脑类器官中不同时间点和非常详细的数千个单个细胞。他们的目标是用分子遗传学的术语来描述细胞:换句话说，所有基因转录本(转录组)的总和作为基因表达的衡量标准，同时也将基因组的可及性作为调节活性的衡量标准。他们成功地将这些数据表示为一种地图，显示了类器官内每个细胞的分子指纹。
然而，这一过程产生了巨大的数据集:类器官中的每个细胞都有2万个基因，而每个类器官又由数千个细胞组成。“这导致了一个巨大的矩阵，我们解决它的唯一方法是借助合适的程序和机器学习Treutlein团队的博士生、该研究的共同主要作者之一乔纳斯·弗莱克(Jonas Fleck)解释道。
为了分析所有这些数据并预测基因调控机制，研究人员开发了自己的程序。弗莱克说:“我们可以用它为每个单独的基因生成一个完整的相互作用网络，并预测当基因失效时在真实细胞中会发生什么。”
识别基因开关
这项研究的目的是系统地识别那些对大脑类器官不同区域的神经元发育有重大影响的遗传开关。
在CRISPR-Cas9系统的帮助下，ETH的研究人员选择性地关闭了每个细胞中的一个基因，在整个类器官中同时关闭了大约24个基因。这使他们能够找出各自的基因在大脑类器官的发育中所起的作用。
“这项技术可以用来筛选与疾病有关的基因。此外，我们还可以研究这些基因对类器官内不同细胞发育的影响，”索菲·詹森(Sophie Jansen)解释道，她也是Treutlein小组的博士生，也是该研究的第二联合主要作者。
检查前脑的模式形成
为了验证他们的理论，研究人员选择了GLI3基因作为例子。这个基因是同名转录因子的蓝图，转录因子是一种蛋白质，它停靠在DNA的某些位点上，以调节另一个基因。当GLI3被关闭时，细胞机制被阻止读取该基因并将其转录成RNA分子。
在小鼠中，GLI3基因的突变会导致中枢神经系统的畸形。它在人类神经元发育中的作用以前没有被探索过，但已知的是，该基因的突变会导致诸如Greig头多并指症和Pallister Hall综合征等疾病。
沉默这种GLI3基因使研究人员既能验证他们的理论预测，又能在细胞培养中直接确定这种基因的缺失如何影响大脑类器官的进一步发育。“我们首次证明GLI3基因参与了人类前脑模式的形成。这以前只在老鼠身上显示过，”Treutlein说。
模型系统反映发育生物学
“这项研究令人兴奋的地方在于，它让你可以使用如此多的全基因组数据单个细胞假设个体基因扮演什么角色，”她解释道。“在我看来，同样令人兴奋的是，这些在培养皿中制成的模型系统确实反映了我们从小鼠身上了解到的发育生物学。”
Treutlein还发现，令人着迷的是，培养基如何能产生自组织的组织，其结构与那些人类的大脑——不仅在形态层面，而且(正如研究人员在他们的最新研究中所表明的)在基因调控和模式形成层面。她指出:“像这样的类器官确实是研究人类发育生物学的绝佳方法。”
多功能脑类器官
对由人类细胞材料组成的类器官的研究，其优势在于研究结果可转移到人类身上。它们不仅可以用来研究基本的发育生物学，而且还可以用来研究基因的作用基因在疾病或大脑发育障碍中例如，Treutlein和她的同事正在研究这种类型的类器官，以研究自闭症和异托位的遗传原因;在后者中，神经元出现在大脑皮层通常的解剖位置之外。
类器官也可用于测试药物，并可能用于培养可移植的器官或器官部分。Treutlein证实，制药行业对此非常感兴趣细胞培养．
然而，培育类器官既需要时间也需要精力。此外，每一团细胞都是单独发育的，而不是以标准化的方式发育的。这就是为什么Treutlein和她的团队正在努力改进类器官，并使其制造过程自动化。
