2022年10月18日

防止前列腺癌细胞的“身份盗窃”使它们对治疗重新敏感

德克萨斯大学西南分校科学家领导的一项研究表明，阻止前列腺癌细胞转变为其他类型的细胞可以克服它们对广泛处方疗法的耐药性。该研究结果发表在自然的癌症,这种致命疾病是美国男性中第二大常见癌症，每年导致近3.5万人死亡

“我们认为这种新型的联合疗法可以显著改善前列腺癌患者的临床结果，并有望挽救许多人的生命，”研究负责人、分子生物学助理教授、哈罗德C.西蒙斯综合癌症中心成员穆平博士说。

针对雄性激素受体(AR)是前列腺发育和维持的关键蛋白质，近几十年来已经彻底改变了前列腺癌的治疗，延长了成千上万患者的生命。然而，穆博士解释说，随着时间的推移，这些疗法会失效，因为前列腺肿瘤会对它们产生耐药性。

在过去的五年里，Mu博士和其他癌症研究人员发现，这些肿瘤变得耐药的原因之一是通过一种被称为谱系可塑性的现象，在这种现象中，恶性前列腺细胞恢复到发育的早期阶段，并具有新的身份，成为一种不再依赖于AR的不同细胞类型。尽管在其他癌症类型中，包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，已经发现了谱系可塑性。它背后的分子机制在很大程度上仍然未知，阻碍了开发防止耐药性形成的疗法的努力。

为了更好地理解是什么推动了谱系可塑性和耐药性，Mu博士和他的同事们使用多个实验室模型比较了对ar靶向药物具有耐药性和敏感性的细胞:在培养皿中生长的人类前列腺癌细胞系，由模仿自然前列腺癌结构的人类和小鼠前列腺癌细胞组成的三维“类器官”，以及前列腺癌的小鼠模型。使用不同的分析方法，包括单细胞RNA测序，研究人员寻找了将抗性细胞从敏感细胞中分离出来的关键分子途径。

他们的研究揭示了一种被称为Janus激酶信号转导器和转录激活器(JAK-STAT)的特殊信号通路，似乎可以驱动谱系的可塑性和抗性。当研究人员使用基因技术分别敲除构成这一途径的11个主要基因时，他们发现JAK1和STAT1基因在这些现象中起着关键作用。消除这些基因会导致已经转变为新细胞类型的前列腺癌细胞恢复到原来的身份，并对当前的治疗再次变得敏感。

穆博士解释说，用抑制这些基因的药物治疗癌细胞也有类似的效果，不仅结束了它们的谱系可塑性，还使它们对ar靶向治疗重新敏感。当耐前列腺癌细胞同时使用JAK1和STAT1抑制剂以及ar靶向药物治疗，这些癌细胞就失去了分裂和生存的能力。