新的拉沙热疗法可能即将问世

拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家们的一项新研究为研究人员提供了使用从拉沙病毒感染幸存者中分离出来的三种罕见抗体来中和拉沙病毒的指南。

拉沙病毒是西非流行的一种致命病毒，主要通过啮齿动物传播。这种病毒导致拉沙热，每年有多达30万人感染这种疾病，通常以流感样症状开始，但可能导致严重疾病、死亡和耳聋等长期症状。对孕妇来说，拉沙病毒尤其危险:怀孕期间近90%的感染是致命的。

LJI的科学家们现在可以精确展示三种人类抗体的混合物是如何阻止病毒感染的。这些抗体可能在即将到来的拉沙疗法的临床试验中被证明是有价值的，LJI团队计划使用他们新的拉沙病毒表面糖蛋白图谱来设计一种急需的疫苗。

“我们现在知道这三个人在哪里治疗性抗体LJI的讲师、LJI抗体发现中心主任Kathryn Hastie博士说。

研究结果发表在科学转化医学作为2022年10月26日的封面报道。该研究由LJI的蓝宝石实验室领导，包括李浩阳老师，Hastie和Erica Ollmann蓝宝石教授，博士，与Zalgen实验室LLC的Luis Branco博士合作。

中和抗体的力量

2017年，哈斯蒂和她在蓝宝石实验室(当时在斯克里普斯研究所)的同事发表了有史以来第一张拉沙病毒糖蛋白的结构图像。拉沙利用糖蛋白进入宿主细胞并引发感染。哈斯蒂的糖蛋白结构让研究人员知道了他们要面对的是什么。

哈斯蒂的突破是在研究人员寻找稀有物种时取得的人类抗体可以突破拉沙的防线研究人员希望利用这些中和抗体来开发拉沙热疗法或疫苗。

当杜兰大学和扎尔根实验室有限责任公司的研究伙伴从拉沙热幸存者的血液中分离出一组有前途的抗拉沙抗体时，这一希望成为了现实。德克萨斯大学医学分部的合作者继续在非人灵长类动物身上测试了三种中和抗体的混合物。这种被称为Arevirumab-3的抗体疗法被证明对治疗拉沙热100%有效，甚至对疾病晚期的动物也是如此。

“这是一个突破性的发现，”萨菲尔说。“过去的信条是，抗体无法抵御拉沙病毒。”

当测试鸡尾酒的时候人体临床试验，研究人员面临一个问题。在研究人员发现这种疗法如此有效的机制之前，美国食品和药物管理局不准备启动临床试验。这些中和抗体究竟是如何靶向拉沙病毒糖蛋白并预防感染的?

为了回答这个问题，研究人员需要更详细的拉沙糖蛋白图谱。Hastie最初的糖蛋白结构需要复杂的分子工程来为成像提供足够的稳定性。她的结构让科学家们对拉沙糖蛋白有了一个关键的了解，但不是全貌。此外，一些有希望的治疗性抗体不能识别这种或任何版本的工程拉沙糖蛋白。研究人员需要分离出一种天然糖蛋白靶进行进一步研究。

幸运的是，蓝宝石实验室拥有揭示这些分子细节的工具和专业知识。李领导了生产“天然”拉沙糖蛋白的努力。由于蛋白质生产的进步和三年的坚持，李的版本糖蛋白是真实的复制，并且可以被Arevirumab-3中使用的所有三种抗体识别。然后，李用一种叫做冷冻电子显微镜单粒子分析的技术对天然糖蛋白和三种抗体进行成像。

“昊阳的聪明才智和辛勤工作让我们看到了以前看不到的建筑，”哈斯蒂说。

拉沙病毒目标的新地图

基于高分辨率结构和一些功能分析，该团队确切地揭示了Arevirumab-3中使用的三种抗体是如何中和拉沙病毒的。

遇见中和抗体:8.9F, 12.1F和37.2D。

哈斯蒂惊讶地看到抗体8.9F如何结合到糖蛋白结构的最顶端。糖蛋白的这个区域是三个分子(称为原聚体)聚集在一起形成“三聚体”的地方，正如哈斯蒂所描述的，这是一种扭曲的三叶草。Lassa通常会使用糖蛋白的这一区域与宿主细胞上的受体结合，但Li的结构显示了一个8.9F是如何跳入并同时结合所有三个原聚体来阻止感染的。

哈斯蒂说:“这种结构很好地说明了这种抗体是如何模仿宿主受体来阻止糖蛋白受体结合的。”“这绝对是一座华丽的建筑。”

同时，名为12.1F的中和抗体只与三面三聚体中的一个原聚体结合。幸运的是，任何治疗方法都有很多12.1F的拷贝。三人一组，每个12.1F抗体可以与一个原聚体结合，以帮助中和病毒。

与此同时，抗体37.2的副本通过将相邻的原体固定在一起的方式结合，从而靶向拉沙病毒。这种抗体活性对拉沙来说是一个巨大的问题，因为病毒需要打开它的三聚体(前体聚集的地方)来感染宿主细胞。37.2在现场，它的入口机械被锁住，无法工作。

“拉沙还有一个诀窍。它用一层厚厚的人类碳水化合物分子来保护自己——就像披着羊皮的狼，”萨弗尔说，“Haoyang的结构清楚地表明，这些强大的保护性抗体是如何突破甚至利用碳水化合物来锁定和中和病毒的。”

“这些发现填补了拉沙病毒研究的一个关键空白，并可能为Arevirumab-3进入临床试验铺平道路。”Branco说，他将领导Zalgen团队进行未来的临床试验。

找到拉沙的弱点

通过这项新研究，研究人员有了一个更好地瞄准拉沙三个弱点(称为抗原表位)的指南。其中两个关键的表位以前从未被绘制出来。

事实上，就在今年，蓝宝石实验室已经发表了三篇抗拉沙中和抗体的文章(包括本文)。另外两项调查发表在细胞的报道而且mBio．

“这项工作现在提供了有史以来第一个完整的表位图，揭示了拉沙糖蛋白的每一个脆弱靶点，”sapphire说。

“我们现在对中和表位表面和糖蛋白结合和识别的要求有了非常清楚的认识，”Hastie补充说。

李和海斯蒂用的是新的糖蛋白表位图指导疫苗设计。他们希望未来的疫苗能促使那些有风险的人自己产生中和抗体。

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