缺氧和胎儿血红蛋白之间的联系为镰状细胞病提供了希望

圣裘德儿童研究医院的科学家们已经展示了一种负责适应低氧条件(缺氧)的蛋白质是如何导致成人胎儿血红蛋白(HbF)表达增加的。这一发现对治疗镰状细胞病和乙型地中海贫血具有重要意义，这两种严重的血液疾病影响着数百万人。这项研究今天发表在自然，并在GitHub上发布了相关代码。

血红蛋白就像一个蛋白质海绵，它吸收氧气，并允许红细胞在全身运输氧气。成人血红蛋白含有四种蛋白质亚单位——两个-珠蛋白和两个-珠蛋白。

球蛋白突变会导致镰状细胞病和地中海贫血。但人类有另一种血红蛋白亚基基因(γ -珠蛋白)，它在胎儿发育期间表达而不是β -珠蛋白。γ -球蛋白与α -球蛋白结合形成HbF。通常在出生前后，γ -珠蛋白的表达被关闭，β -珠蛋白被打开，导致从HbF到成人血红蛋白的转换。

“多年来，我们已经知道，出生后持续的HbF表达可以缓解镰状细胞病和乙型地中海贫血的症状，”通讯作者Mitchell J. Weiss说，他是医学博士，圣裘德血液学系主任。“尽管存在缺陷的β -珠蛋白基因，但非常高的HbF水平可以治愈这些疾病。因此，许多实验室都专注于了解围产期从γ -珠蛋白基因表达到β -珠蛋白基因表达的转变，并找出用药物或基因疗法逆转这一转变的新方法。”

恢复成人HbF的产生

圣裘德研究小组发现，缺氧诱导因子1 (HIF1)直接促进γ -红蛋白基因的转录，以增强HbF的产生。HIF1是细胞感知和适应缺氧条件能力的重要组成部分。在低氧条件下，HIF1在许多组织中积累并激活数百个基因，包括红细胞中的HbF。

第一作者冯若鹏博士是Weiss实验室的科学家，他证明了一种激活部分细胞缺氧反应的药物可以抑制镰状细胞病成人红细胞的镰状形成。的药物，一种脯氨酸羟化酶抑制剂，导致HIF1积累，结合γ -珠蛋白基因附近的DNA调控区，激活其转录产生HbF并抑制细胞“镰状”。

脯氨酸羟化酶抑制剂目前处于晚期临床开发用于治疗贫血相关慢性肾病．这些药物通过稳定HIF蛋白来刺激促红细胞生成素的产生，促红细胞生成素是一种推动红细胞产生的激素。

Weiss说:“我们的研究结果表明，脯氨酸羟化酶抑制剂可能对治疗镰状细胞病或乙型地中海贫血有用，在这些疾病中，启动HbF产生具有治疗益处。”“大约20%的成年人镰状细胞病患者出现肾衰竭伴相关贫血。脯氨酸羟化酶抑制剂对这些人可能有双重作用，通过刺激促红细胞生成素和HbF的产生。”

将缺氧反应与HbF联系起来

2019年，诺贝尔生理学或医学奖授予了发现HIF途径的人。目前由Weiss团队领导的研究建立了一个直接连接这种缺氧适应和HbF表达之间的关系。这种联系解释了长期以来的临床观察，即HbF是在加速产生的过程中诱导的红细胞暴露于缺氧或某些形式的贫血后，这种情况被称为“应激性红细胞生成”。

Weiss说:“γ -红蛋白作为HIF靶基因的鉴定支持了HbF进化为对抗缺氧的保护机制这一观点。”“50多年来对血红蛋白的研究确立了生物学和医学的许多一般原理。对血红蛋白和珠蛋白基因表达的研究不断产生新的临床相关发现，这是令人兴奋和欣慰的。”