新的小鼠模型为人类免疫系统提供了前所未有的视角

当手指刺痛或膝盖擦伤时，中性粒细胞就会冲到现场。这些白细胞是所有多细胞生物抵御感染的第一道防线。耶鲁大学医学院免疫生物学斯特林教授Richard Flavell博士说:“它们对生命是绝对必要的。”

人源化小鼠模型，或被改造成具有功能性人类免疫系统的小鼠，是科学家观察免疫生物学活动的宝贵工具，但它们有局限性。尽管中性粒细胞起着至关重要的作用，但没有人能够在活体环境中研究它们。但是现在，由弗拉维尔领导的耶鲁大学研究小组已经开发出第一只人化老鼠模型这将使科学家能够在体内研究中性粒细胞。研究小组将其研究结果发表在PNAS10月21日。

“中性粒细胞几乎涉及所有的免疫疾病，”该项目的副研究员和合作者埃森·塞菲克博士说。“我们的新模型将为一系列研究不同疾病的科学家提供许多可能性。”

为了创造一个人性化的小鼠模型，研究人员转移祖细胞进入动物体内，产生类似人类的免疫系统，可以模仿当病原体存在时人类体内会发生的情况。但在先前的小鼠模型中，人类中性粒细胞无法生长，因为它们被已经存在的小鼠中性粒细胞所击败。

活动物体内的功能性人类中性粒细胞

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是一种促进中性粒细胞生长和循环的细胞因子。G-CSF与其受体(称为G-CSFR)的结合刺激了这种增殖。在他们的新小鼠模型中，研究小组首先将细胞因子G-CSF人格化。然而，他们很快意识到这还不够——老鼠的中性粒细胞继续占主导地位。接下来，他们移除了小鼠G-CSF受体，发现这显著减少了小鼠循环和骨髓中的中性粒细胞数量。

Sefik说:“我们意识到，小鼠中性粒细胞仍在检测和响应人类细胞因子。”“因此，我们通过敲除小鼠细胞上对G-CSF做出反应的受体，从而导致G-CSF缺乏，从而使这些中性粒细胞处于不利地位鼠标并且只允许人类中性粒细胞对G-CSF作出反应。”

有了这一发现，研究小组希望确保人类中性粒细胞在未受干扰的状态下发挥功能。他们观察了它们对趋化因子的反应能力和表达趋化因子受体的能力，测量了中性粒细胞的产生活性氧，并研究了它们创造细胞外陷阱捕捉炎症目标的能力。Sefik说:“我们一个接一个地研究中性粒细胞应该做什么，并确认它们在稳定状态下工作。”

接下来，研究小组测试了人类中性粒细胞对炎症反应的能力。他们使用雾化脂多糖(LPS)在肺中诱导炎症，脂多糖是某些细菌的一种成分，可以在组织中产生急性炎症反应，他们发现中性粒细胞作为反应移动到肺中。然后，他们引入铜绿假单胞菌来测试中性粒细胞对活动性感染的反应。铜绿假单胞菌是一种主要影响免疫功能低下的个体的细菌，是医院获得性肺炎的主要原因之一。他们发现中性粒细胞能够抵抗感染。“我们证明了它们有杀死细菌的能力，这是中性粒细胞的一个非常重要的功能，”Sefik说。

最后，研究小组测试了中性粒细胞是否可以动员到身体的其他部位。他们在小鼠的皮肤上诱导炎症，发现中性粒细胞在几分钟内就在那里活动了。Sefik说:“这表明我们的发现不仅仅是肺部的现象，中性粒细胞可以在任何组织中安家。”

中性粒细胞在COVID、癌症等疾病中的作用

该团队不仅为自己的科学成就感到兴奋，也为能够共同克服COVID带来的许多障碍而感到兴奋，包括COVID卫生协议使他们无法进入实验室的时间。Flavell说:“这不仅是一项很好的科学成果，而且是在大流行非常困难的情况下进行的科学研究的一个例子。”“这里的胜利不仅在于科学，还在于在这种极其困难的情况下完成工作。这本身就是一项成就。”

弗拉维尔实验室的新型人源化小鼠是一种前所未有的在活体中模拟人类中性粒细胞的方法。调查人员希望他们的工作能让人们更好地了解这些关键的问题白细胞以及它们在多种疾病中的作用。在未来的研究中，该团队希望在COVID的背景下研究中性粒细胞，并更多地了解它们如何促进SARS-CoV-2病理。他们还希望通过将肿瘤放入人源化小鼠模型中并研究细胞在癌症中的作用来了解更多关于细胞在癌症中的作用中性粒细胞的反应。

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