一种新的多层方法发现了50个新的帕金森病候选基因
许多神经退行性疾病，如帕金森氏症(PD)，是由几个基因突变(即多基因突变)的共同作用造成的。尽管之前的研究已经确定了一些与家族性或散发性PD病例有关的基因，但我们仍远未了解导致这种复杂疾病的全部基因谱。
德克萨斯州儿童医院和贝勒医学院的Jan and Dan Duncan神经学研究所的研究人员最近开发了一种综合功能基因组学方法，首次发现了50个基因，这些基因可以在疾病动物模型中修改PD病理。这项研究发表在人类分子遗传学．
这项研究是由贝勒学院教授、邓肯国家研究所研究员胡安·博塔斯博士领导的。研究的重点是一个新的多学科高通量该团队开发了一种方法来识别和功能验证数十种导致pd和神经保护基因。
通常，要花几年的时间来确定和功能验证一个基因的作用遗传性疾病这对于像帕金森病这样的多基因疾病来说是一项特别艰巨的任务。通过在单一筛选策略中集成几种计算和体内生物学方法，该团队能够在相当短的时间内识别和验证许多PD基因候选基因。
自2005年以来，全基因组关联研究(GWAS)被用于分析大量个体的基因组，以确定在统计上与复杂遗传疾病风险增加相关的基因组变异。虽然这种方法揭示了可能与某一特定疾病潜在相关的遗传位点/基因变异，但仍需要在体外培养细胞和/或动物模型体内进行进一步深入研究，以证明这些变异在该疾病发病机制中的生物学作用，这是一个劳动密集型和耗时的过程。
近年来，一种被称为转录组全关联研究(TWAS)的新方法被开发出来预测复杂疾病的遗传风险。将TWAS和GWAS与机器学习算法相结合，使研究人员深入了解了这些变量的潜在功能。然而，两种方法识别的基因还需要进一步的实验验证。
为了加快基因验证过程，该研究的第一作者、研究生李家阳和其他人开发了一种多步骤方法，结合了几种计算和体内验证方法。
“首先，我们通过GWAS和TWAS提名了160个潜在的PD候选基因，并使用其他先进的计算工具对其进行了进一步分析，得到了80个高置信度PD基因。”Li说。其次，我们通过评估PD患者的大脑和血液转录组中这些候选基因的表达模式是否发生改变，建立了这些候选基因和PD相关病理之间的联系。最后，为了衡量这些候选基因之间的功能关系，并评估它们参与的生物通路，我们进行了几个硅片和体内分析，最终得出50个PD风险基因和14个潜在的神经保护基因。”
博塔斯博士说:“我们成功地识别了如此多的新变异，并且在筛选的每一步中获得的结果都具有显著的一致性，这为我们识别和验证新的帕金森病候选基因提供了强有力的方法。”“此外，只要基因组信息很容易获得，这种方法就可以广泛应用于广泛的复杂遗传疾病，因此我们预计这项研究将对帕金森病以外的疾病领域产生广泛影响。”
其他参与这项研究的有俾斯麦·阿莫、艾玛·麦考密克、阿卡什·塔昆德、凯蒂·朱、阿尔玛·佩雷斯、梅根·梅尔、贾斯汀·摩尔、约书亚·舒尔曼和伊斯梅尔·阿尔-拉玛希。他们隶属于贝勒医学院和德克萨斯州儿童医院的简和丹·邓肯神经学研究所。
