顺序Olaparib adavosertib工作最好当dna损伤反应突变在先进的肿瘤

癌症患者是由某些突变发生在DNA损伤反应可以安全地使用两种药物治疗,olaparib adavosertib,如果他们给出了序列而不是并发。

呈现Ib星期临床试验的结果的第34 EORTC-NCI-AACR研讨会上分子靶和癌症治疗在巴塞罗那,西班牙,蒂莫西·a . Yap临床实验的癌症疗法副教授德克萨斯大学MD安德森癌症中心,德州,我们解释说,连续与两种药物剂量是一个策略是安全的,同时,在有前途的抗肿瘤活性的迹象病人用一系列不同的癌症。

“这些都是早期临床结果为13个病人,需要进一步调查的患者在一个更大的人口,”他说。

基因突变导致异常响应DNA损伤(“DNA损伤反应”或“DDR”)包括BRCA1、BRCA2(两个参与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌),PALB2(乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌),ATM(乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌),ARID1A(乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、膀胱和肠道癌症),和CCNE1(乳腺癌、肺癌、肠癌、子宫内膜和胶质母细胞瘤癌症)。这些突变对抗癌药物敏感,阻止两个酶称为PARP和WEE1帮助破坏肿瘤细胞自我修复。然而,当PARP抑制剂、olaparib WEE1抑制剂,adavosertib,一起被给予这些突变的患者,他们造成了严重的副作用。Yap博士和他的同事发现在癌症细胞和小鼠给予两种药物一个接一个没有造成这些问题。

“基于这些引人注目的临床前数据,我们开始明星研究调查顺序olaparib adavosertib BRCA1患者,BRCA2, PALB2,自动取款机,ARID1A CCNE1改变,“Yap博士说。“我们也有兴趣评估如果这种组合是有效的癌症患者化疗对铂和PARP抑制剂;这是紧急的领域临床未满足的需求。幸运的是,我们观察到病人受益,包括持久响应放射学评估,在这些高度耐药的癌症患者。这表明这是一种很有前途的理性治疗组合对这样的病人。”

两个男性和11个女性,平均年龄为50年,参加研究的2020年4月至2021年11月。5有乳腺癌,5卵巢癌一个病人患有前列腺癌,胃癌和肠癌。十之前收到了三个或更多的病人行化疗,和癌症一直生长在七个病人治疗之前PARP抑制剂。

三的13个患者接受300毫克olaparib口头第一五天每天两次又从天15 - 19,交替与250毫克adavosertib每天口服一次从22到26天8到12天。这是剂量水平(DL) 1。剩下的十个患者接受300毫克olaparib一天两次从15到19天1至5天,和300毫克adavosertib每天口服一次天8 - 12天22到26。这是DL 2。DL 1和2都是给定每28天没有疾病进展或不可接受的副作用。

“我们的首次临床数据显示,PARP抑制剂的顺序管理olaparib和WEE1抑制剂adavosertib安全和耐受性良好,即使长期治疗的患者。重要的是,我们也观察到有前途的非常先进的DNA损伤患者早期临床活动response-aberrant癌症,包括那些铂化疗和PARP抑制剂耐药,“Yap博士说。

12例可评价三个部分反应的肿瘤萎缩了30%或更多,或者水平在血液样本的癌症生物标记称为CA125下降了至少50%。其中,部分反应在BRCA2雌激素受体阳性乳腺癌患者六个月,在卵巢癌患者PARP inhibitor-resistant BRCA2突变为十个月。五其他病人有稳定的疾病,癌症增长和四个或更多个月萎缩。

最常见的副作用是轻度恶心、贫血、疲劳,呕吐和腹泻。剂量必须减少只有两个病人。

“这个试验提供了早期临床证据的概念对这部小说顺序排列PARP抑制剂与WEE1抑制剂的结合。它还提供了其他相关蓝图DNA损伤反应的药物是潜在的安全具有良好的耐受性和有前途的功效已确定突变的癌症患者。这些临床研究结果验证我们的临床前研究结果发表在癌症细胞我们无缝地翻译成这个临床试验,“Yap博士说。

推荐剂量的二期临床试验,用于DL2成立。研究人员计划包括患者试验中BRCA1/2肿瘤,本质上抵抗PARP抑制,和DDR突变患者肿瘤获得性耐药PARP抑制。

来自英国纽卡斯尔大学的教授鲁思•普卢默,第34 EORTC-NCI-AACR研讨会的主席,并没有参与这项研究。她说,“这项研究显示的价值探索不同剂量的日程安排,看看他们是否可以提高药物的耐受性针对癌症由异常对DNA损伤的反应。令人鼓舞的是看到活动的迹象,尤其是在患者抵抗PARP抑制。因为这是一个小研究,我们期待二期试验的结果。”