理解癌症的作用的循环肿瘤基因组进化

新的研究,共同从巴癌症研究所博士本杰明·沃纳在伦敦大学玛丽皇后,表明,环状DNA结构出现在大约三分之一的癌症导致肿瘤内广泛的遗传多样性,让他们迅速适应环境压力的能力,抵抗癌症治疗的目标。

概念验证研究的结果发表在自然遗传学,增加了解癌症的圆形基因组,称为染色体外的DNA或ecDNA,导致一些hardest-to-treat癌症患者预后差类型,和表明,治疗这种癌症可能需要针对未来ecDNAs的独特特点。

不顾种族隔离的规则

不同于大多数细胞的DNA,挤进结构称为细胞的细胞核内的染色体,ecDNAs染色体的DNA片段,已经断裂,形成环,细胞核内自由浮动。癌细胞可以携带零个、一个或许多ecDNAs和代表一个额外的来源遗传变异在肿瘤。就像染色体DNA, ecDNA可以携带突变基因驱动癌症,被称为致癌基因。

在健康的细胞染色体DNA通常平均分为两个子细胞,当细胞分裂时之间。然而,ecDNAs不按照正常的规则分离,因为他们缺乏机械控制这甚至分裂。因此,当一个包含ecDNAs癌细胞分裂时,两者之间的环状DNA粒子随机分割子细胞。作为细胞分裂继续,细胞的数量与不同数量的ecDNAs建立,推动肿瘤内的遗传变异。

在这项研究中,研究小组使用的组合数学和计算建模、实验方法和临床数据研究ecDNA分子从细胞到细胞的数量在一个人口癌症细胞,以及这种变化如何影响癌症应对挑战的能力。

使用荧光标记和live-cell成像技术,研究人员观察到oncogene-carrying ecDNAs是随机遗传细胞系的前列腺癌,胃癌,结肠癌,神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤。然后他们使用计算机和数学建模来模拟当一个细胞包含ecDNAs扩展生成一个100万人口的细胞。

模拟预测,随着细胞的数量增长,ecDNAs在每个细胞变化极其的数量,与许多细胞将携带一些ecDNA副本和一些细胞估计携带数以百计的ecDNA副本。

团队扩大他们的分析看六个已知不同癌症类型的肿瘤细胞系携带ecDNA致癌基因,胶质母细胞瘤患者和临床样本6和4个神经母细胞瘤患者。细胞系和临床样本,ecDNA拷贝数显示极端变异细胞间匹配的团队的模拟预测的分布。

ecDNAs给癌细胞的能力适应得更快

肿瘤进化的遗传变异是治疗癌症的一个主要障碍。遗传变异越大(或异质性)在一个肿瘤,越有可能将能够适应环境的变化。

使用一对细胞系来源于胶质母细胞瘤患者,研究小组调查是否存在ecDNAs允许细胞更快适应生存挑战在他们的环境中,包括有针对性的抗癌药物。

两个细胞系进行常见的致癌基因(表皮生长因子受体基因突变的可能性),允许癌细胞增长得更快,但一个细胞系进行这对ecDNAs致癌基因,在拷贝数变化从细胞到细胞,和其他的致癌基因在染色体DNA。

与药物治疗两种细胞系后,专门针对表皮生长因子受体突变,与ecDNAs细胞系能够更快适应抵制毒品的影响通过改变其成分含有细胞携带更少的ecDNA的副本。用更少的药物目标出现在人群中,细胞对药物有了抗性在短短两周内,而其他细胞系对治疗仍敏感。

团队看到类似的效果细胞系和其他癌症的样本类型进行不同的致癌基因与其他药物治疗,表明ecDNA产生高水平的异构性,使初始阻力增加环境或治疗的挑战。

本杰明·沃纳博士,读者在Barts躯体进化癌症研究所,说“ecDNA偶尔承认已有多年,但最近才被观察到患者的肿瘤侵犯和糟糕的结果。为了给我们最好的机会找到有效的方法来治疗ecDNA-carrying癌症,并可以预测疾病的过程和结果,有必要了解这些环状DNA结构的行为。”

“我们proof-of-principal研究提供了重要的见解ecDNA独特的隔离和演化的性质,这是必不可少的帮助我们找到方法来把这个明显的选择优势变成劣势癌症细胞。"