科学家们重新评估了抗衰老药物试图消除的“僵尸”细胞的作用
根据加州大学旧金山分校的一项新研究，并不是所有的衰老细胞都是有害的“僵尸”，应该被清除以防止与年龄有关的疾病。该研究发现，一些衰老细胞嵌入年轻健康的组织中，促进损伤的正常修复。
科学家们现在已经看到这些细胞在肺组织中发挥作用，以及在小肠、结肠和皮肤等作为身体屏障的其他器官中发挥作用。当他们使用一种叫做senolytics的药物杀死这些细胞时，肺组织的损伤愈合得更慢。
“衰老细胞可以占据作为‘哨兵’的特殊位置，监测组织损伤，并通过刺激附近干细胞生长和启动修复做出反应，”肺、危重护理、过敏和睡眠医学副教授、医学博士Tien Peng说，他是该研究的资深作者，发表在科学2022年10月13日。
衰老的细胞既能损伤也能愈合
彭说，科学家最初认为衰老细胞纯粹是有害的，这是可以理解的。随着人们年龄的增长，衰老细胞的积累具有衰老、衰竭细胞的特征，包括无法产生新细胞。它们不像正常的衰老细胞那样死亡，而是继续存活，喷出炎症化合物的鸡尾酒，形成衰老相关的分泌表型(SASP)。这些因素与阿尔茨海默氏症、关节炎和其他与年龄相关的疾病(包括癌症)有关。人们为它们创造了一个朗朗上口的名字“僵尸细胞”。
使用senolytics靶向并杀死“僵尸细胞”，研究人员有了令人兴奋的发现，清除动物体内的衰老细胞可以阻止或减少与年龄相关的疾病，并延长动物的寿命。从那以后，研究实验室和制药公司的研究活动开始蓬勃发展，他们专注于发现和提炼这些药物的更强大版本。
但是杀死衰老细胞是有危险的，彭说。一方面，目前的研究表明，衰老细胞也具有通过激活干细胞修复促进正常愈合的能力。彭教授说:“我们的研究表明，senolytics可能会对正常的修复产生不利影响，但它们也有可能针对衰老细胞驱动病理干细胞行为的疾病。”
点亮衰老细胞
研究衰老细胞的一个主要挑战是，衰老的生物标记物(如基因p16)通常非常稀少，这使得检测细胞非常困难。在早期的实验中，研究人员将一种叫做成纤维细胞的细胞提取到培养皿中，让它们生长并产生足够的细胞来进行实验，然后用化学物质对这些细胞施加压力，诱导它们衰老。但在生物体中，细胞与周围组织相互作用，强烈影响细胞的基因活性。这意味着在玻璃培养皿中独立生长的细胞的特性可能与在自然环境中生长的细胞的特性截然不同。
为了为他们的研究创造一个更强大的工具，博士后学者Nabora Reyes de Barboza博士和他的同事改进了一种常用的融合相关基因的技术——在本例中，是衰老细胞中过度活跃的p16基因——用绿色荧光蛋白(GFP)作为标记，可以在紫外线下显示细胞的位置。雷耶斯通过提高这些衰老细胞中绿色荧光蛋白的数量和稳定性，极大地放大了荧光信号，最终使研究人员能够在活组织的自然栖息地看到衰老细胞。
“僵尸”在出生后不久就会刺激干细胞
使用这种高度敏感的工具，研究人员发现衰老细胞存在于年轻和健康的组织中，其程度比之前认为的要大，而且实际上在出生后不久就开始出现。科学家们还发现了衰老细胞分泌的刺激干细胞生长和修复组织的特定生长因子。与衰老和组织损伤相关的是，免疫系统的细胞如巨噬细胞和单核细胞可以激活衰老细胞，这表明在衰老或受损组织中看到的炎症是衰老细胞活性和再生的关键修饰因子。
在对肺组织的研究中，彭的团队观察到基底膜上的干细胞旁边有绿色发光的衰老细胞，基底膜是阻止外来细胞和有害化学物质进入人体的屏障，也允许氧气从肺部的空气扩散到底层组织。损伤可能发生在这个动态界面。研究小组在小肠、结肠、皮肤等其他屏障器官中也发现了类似位置的衰老细胞，结果证实，如果用senolytics杀死衰老细胞，肺干细胞就无法正常修复屏障表面。利安·琼斯博士是加州大学旧金山分校巴卡尔衰老研究所的主任，也是实验病理学的斯图尔特·林赛教授，她说彭的研究对于衰老研究领域来说意义重大，该领域的目标是帮助个体活得更长、更健康。
她说:“这些研究表明，senolytics研究应该专注于识别和精确定位有害的衰老细胞，也许在疾病的最早迹象时，同时保留有益的细胞。”“这些发现强调了开发更好的药物和小分子的必要性，这些药物和小分子将针对特定的衰老子集细胞它们与疾病有关而不是与再生有关。”
其他作者包括Nabora Reyes, Maria Krasilnikov, Nancy C. Allen, Jinyoung Lee, Ben Hyams, Minqi Zhou, Supriya Ravishankar, Monica Cassandras, Chaoqun Wang, Imran Khan, Michael Matthay和Dean Shappard来自内科，肺部和重症监护室，Peri Matatia和Ari Molofsky来自实验室医学系，Makato Nakanishi来自东京大学，Judith Campisi来自Buck研究所。
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