科学家重新评估了抗衰老药物试图消除的“僵尸”细胞的作用

根据加州大学旧金山分校的一项新研究，并不是所有的衰老细胞都是有害的“僵尸”，为了预防与年龄有关的疾病，应该清除它们。该研究发现，其中一些衰老细胞嵌入年轻健康的组织中，并促进损伤的正常修复。

科学家们现在已经看到这些细胞在肺组织以及其他作为身体屏障的器官中发挥作用，如小肠、结肠和皮肤。当他们使用一种叫做senolytics的药物杀死这些细胞时，肺部组织的损伤愈合得更慢。

肺、重症监护、过敏和睡眠医学副教授、该研究的资深作者Tien Peng医学博士说:“衰老细胞可以占据特权位置，作为‘哨兵’，监测组织损伤，并通过刺激附近的干细胞生长和启动修复来做出反应。科学2022年10月13日。

衰老的细胞既能损伤也能愈合

彭说，科学家们最初认为衰老细胞是有害的，这是可以理解的。随着人们年龄的增长，衰老细胞不断累积，这些细胞具有衰老细胞的特征，包括无法制造新细胞。它们不像正常的衰老细胞那样死亡，而是继续存活，喷出炎症化合物的鸡尾酒，形成衰老相关的分泌表型(SASP)。这些因素与阿尔茨海默病、关节炎和包括癌症在内的其他与年龄有关的疾病有关。人们为它们取了一个朗朗上口的名字“僵尸细胞”。

研究人员使用senolytics靶向并杀死“僵尸细胞”，发现清除动物体内的衰老细胞可以阻止或减少与年龄有关的疾病，并延长动物的寿命。此后，研究实验室和制药公司集中精力发现和提炼这些药物的更强大版本。

但是杀死衰老细胞是有危险的，彭说。首先，目前的研究表明，衰老细胞也具有通过激活干细胞修复来促进正常愈合的能力。彭说:“我们的研究表明，抗衰老药可能会对正常修复产生不利影响，但它们也有可能针对衰老细胞驱动病理干细胞行为的疾病。”

点亮衰老细胞

研究衰老细胞的一个主要挑战是衰老的生物标记物(如基因p16)通常相当稀疏，因此很难检测到细胞。在早期的实验中，研究人员将称为成纤维细胞的细胞提取到培养皿中，让它们生长并产生足够的细胞用于实验，然后用化学物质对细胞施加压力，诱导它们衰老。但在生物体中，细胞与周围组织相互作用，强烈影响细胞的基因活性。这意味着在玻璃培养皿中分离生长的细胞的特性可能与自然环境中的细胞有很大的不同。

为了为他们的研究创造一个更强大的工具，博士后学者纳博拉·雷耶斯·德·巴博萨博士和同事们改进了一种常用的融合相关基因的技术——在这种情况下，p16基因在衰老细胞中过度活跃——用绿色荧光蛋白(GFP)作为标记，可以在紫外线下显示细胞的位置。通过增强这些衰老细胞中绿色荧光蛋白的数量和稳定性，Reyes极大地放大了荧光信号，最终使研究人员能够在活组织的自然栖息地看到衰老细胞。

“僵尸”在出生后不久就会刺激干细胞

利用这种高度敏感的工具，研究人员发现，衰老细胞存在于年轻和健康的组织中，其程度比以前认为的要大，而且实际上在出生后不久就开始出现。科学家们还发现了衰老细胞分泌的刺激干细胞生长和修复组织的特定生长因子。与衰老和组织损伤相关的是发现免疫系统的细胞，如巨噬细胞和单核细胞可以激活衰老细胞，这表明在衰老或受损组织中看到的炎症是衰老细胞活性和再生的关键修饰剂。

在他们对肺组织的研究中，彭的团队观察到绿色发光的衰老细胞位于基底膜上的干细胞旁边，基底膜是防止外来细胞和有害化学物质进入人体的屏障，也允许氧气从肺中的空气扩散到下面的组织中。损伤可能发生在这个动态界面上。研究小组在小肠、结肠、皮肤等其他屏障器官中也发现了类似位置的衰老细胞，实验证实，如果用senolytics杀死衰老细胞，肺干细胞就不能正常修复屏障表面。加州大学旧金山分校巴卡尔衰老研究所所长、实验病理学斯图尔特·林赛教授利安·琼斯博士说，彭的研究对衰老研究领域意义重大，其目标是帮助人们活得更久、更健康。

她说:“这些研究表明，衰老学研究应该专注于识别并精确定位有害的衰老细胞，也许是在疾病的最早迹象时，同时保留有益的细胞。”“这些发现强调了开发更好的药物和小分子药物的必要性，这些药物和小分子药物将针对衰老的特定子集细胞它们与疾病有关，而不是与再生有关。”

其他作者包括Nabora Reyes, Maria Krasilnikov, Nancy C. Allen, Jinyoung Lee, Ben Hyams, Minqi Zhou, Supriya Ravishankar, Monica Cassandras, Chaoqun Wang, Imran Khan, Michael Matthay和Dean Shappard，来自肺脏和重症监护室医学系的Peri Matatia和Ari Molofsky，东京大学的Makato Nakanishi和Buck研究所的Judith Campisi。