小分子药物逆转脑震荡的神经效应

一项新的研究发现，在加州大学旧金山分校发现的一种名为ISRIB的小分子可以在受伤发生几周后逆转小鼠脑震荡对神经元和认知的影响。

ISRIB阻断综合应激反应(ISR)，这是一种蛋白质生产的质量控制过程，当它被长期激活时，会对细胞产生破坏性。

这项研究发表于2022年10月10日美国国家科学院院刊研究人员发现，ISRIB可以逆转创伤性创伤的影响脑损伤(TBI)上的神经元称为树突棘这对认知至关重要。接受药物治疗的小鼠在工作记忆方面也表现出持续的改善。

“我们的目标是看看ISRIB是否能改善脑震荡的神经影响，”该研究的联合资深作者、加州大学旧金山分校生理学教授迈克尔·斯特赖克博士说。“我们很高兴地发现，这种药物在使神经元和认知功能正常化方面非常成功，并具有持久的效果。”

创伤性脑损伤是导致长期神经功能障碍的主要原因，注意力和记忆力受损影响患者的生活质量。它也是痴呆症的最大环境风险因素——即使是轻微的脑震荡也会显著增加个人的风险。

逆转脑震荡的影响

ISRIB是在共同资深作者Peter Walter博士的实验室中开发的，他在研究时是UCSF的生物化学教授，现在是Altos实验室的退休教授。先前的研究表明，该分子可以有效地阻断综合应激反应，并在不同的TBI小鼠模型中显示出改善认知和行为的证据。然而，抑制ISR恢复认知的细胞机制仍然未知。

为了研究这一点，UCSF研究生Elma Frias博士开始探索ISR及其抑制如何影响大脑神经元顶叶皮层这是大脑中与工作记忆有关的区域。

利用先进的成像技术，Frias观察了TBI对树突棘的影响，树突棘是神经元之间兴奋性交流的主要部位。

在健康情况下，神经元表现出相当一致的脊柱支持学习和记忆的形成、成熟和消除动力学。但在一次轻度脑震荡后，小鼠皮层神经元显示出大量新形成的刺，并且在测量期间继续产生过多的刺。

“有些人一开始可能会觉得这是违反直觉的，认为更多的树突刺对产生新的记忆是一件好事，”联合资深作者苏珊娜·罗西博士说，她是物理治疗和医学教授神经外科手术研究时在加州大学旧金山分校，现在也在阿尔托斯实验室。“但实际上，有太多的新刺就像在一个嘈杂的房间里——当太多人在说话时，你听不到你需要的信息。”

然而，这些新的脊柱并没有坚持很长时间，大多数在几天内就被移除了，这意味着它们没有形成持久的功能性突触连接。

一旦用ISRIB治疗小鼠，这些异常的动态就会迅速逆转。通过阻断ISR，该药物能够修复由脑损伤引起的神经元结构变化，并恢复正常的脊柱动力学速率。这些神经元结构的改变也与工作记忆的行为测试中表现到正常水平的改善有关，在最终治疗后持续了一个多月。

“老鼠的一个月相当于人类的几年，所以能够以这种持久的方式逆转脑震荡的影响真的很令人兴奋，”弗里亚斯说。

恢复大脑的愈合能力

作者认为TBI触发了ISR的持续激活，这反过来又导致了无法支持记忆形成的瞬时棘的持续增殖。未来的实验将探索ISRIB是否对其他细胞类型、大脑区域和认知任务有类似的影响。

ISR激活与许多神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症(MS)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。因此，研究人员认为ISRIB可能在多个患者群体中具有治疗潜力。

虽然没有证据表明这种药物对小鼠有毒性，临床试验目前正在评估ISRIB在人体中的安全性和有效性。

“这项研究提醒我们，大脑具有很强的可塑性;它可以重新连接和愈合，”罗西说。“通过短暂地抑制这种应激途径，我们可能能够在许多神经系统疾病中恢复健康的突触和认知功能。”