用基于rna的疗法解决HIF2药物的耐药性

在美国，预计有2%的男性和1%的女性被诊断出肾癌，传统上一直是最具挑战性的癌症之一。直到2005年，只有一种药物被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗肾癌，这种癌症对化疗和常规放疗都有抗性。从那时起，关于其生物学的发现导致了一系列靶向和免疫疗法。但是，尽管有这些进步，直到今天，大多数患者一旦癌症扩散就会死于这种疾病。

在德克萨斯大学西南医学中心(UTSW)发现的HIF2α蛋白是肾癌最重要的驱动因素，传统上被认为是不可治疗的。UTSW的科学家发现了HIF2α蛋白结构的脆弱性，并确定了阻断HIF2α的化学物质。这些化学物质已授权Peloton Therapeutics在UTSW生物中心使用，为PT2977(也称为belzutifan)的开发奠定了基础，PT2977于2021年获得FDA批准用于治疗遗传性肾癌，目前正在多个3期对非家族性肾癌进行评估临床试验默克公司收购Peloton。

然而，在老鼠身上的研究和随后在病人身上的研究表明肾肿瘤产生耐药性。耐药性是突变的结果，包括阻止药物附着在HIF2α上的突变。

在过去的七年中，UTSW Brugarolas实验室的科学家与箭头制药公司合作开发了第二代抑制剂，不仅对未修饰的HIF2α有活性，而且对突变的HIF2α也有活性。使用移植到小鼠体内的患者肿瘤的相同平台，Peloton的HIF2α阻断药物提供了抗癌活性的第一个证据，作者现在表明，这种第二代药物也具有抗肿瘤活性肾癌．由医学博士、医学博士、内科教授、UTSW Harold C. Simmons综合癌症中心肾癌项目主任James Brugarolas领导的1期临床试验也提供了活性原理的证明。

与fda批准的辉瑞- biontech和Moderna COVID-19疫苗一样，这种第二代HIF2α抑制剂(ARO-HIF2)是一种基于rna的药物。ARO-HIF2是一种dsRNA药物，可阻断HIF2α的产生癌症细胞．ARO-HIF2的一个特别优势是存在一种“归巢装置”，通过与癌细胞表面的蛋白质相互作用，将其专门定位于癌细胞。

“基于rna的药物有望治疗许多不同的疾病，最近一系列新的FDA批准证明了这一点。然而，癌症领域尚未解决的难题是分娩。开发靶向肿瘤细胞的递送系统，这是通过ARO-HIF2完成的，是一个不断扩大的研究领域，”丹尼尔·西格沃特博士说，他是UTSW生物化学副教授和西蒙斯癌症中心的成员。

这些研究发表在临床癌症研究和临床肿瘤学杂志．