研究揭示了线粒体能量生产在多巴胺能神经元中的作用

西北医学研究人员发现，黑质中的多巴胺能神经元利用一种特定的离子通道来满足预期的能量需求科学的进步．

这项研究由D. James Surmeier博士，主席和内森史密斯戴维斯神经科学教授领导，揭示了这种“预期”如何对线粒体造成压力，最终会导致这些神经元随着衰老和神经退行性疾病的丧失。

的主要功能黑质多巴胺神经元就是调节目标导向的运动。它们的丧失或衰退会导致运动变慢，这是帕金森氏症的一个关键症状。

为了正常运作，多巴胺能神经元需要线粒体产生的三磷酸腺苷(ATP)。苏梅尔的团队努力解决的问题是如何做到这一点神经功能影响ATP的合成他们开始的想法是，神经元动作电位或“尖峰”对这种联系至关重要，但尖峰究竟如何控制线粒体能量的产生尚不清楚。

在目前的研究中，研究人员使用非侵入性方法同时监测多巴胺能神经元和线粒体功能的峰值。这是用抗生素在多巴胺能神经元的膜上制造小孔，允许电活动在不干扰线粒体的情况下进行监测和操作。

使用先进的显微镜通过基因编码传感器，研究人员能够监测神经元在峰值期间的信号。他们还使用遗传策略删除起桥梁作用的关键蛋白质等离子体膜细胞深处的事件。

这种方法揭示了多巴胺能神经元使用钙通过神经元质膜中特定类别的离子通道(cav1通道)进入每个刺突，以调节ATP的产生以匹配它们的刺突速率。

“这种控制系统‘预测’生物能量的需求，防止细胞耗尽气体，不得不停下来补充它的油箱。这在机体上很重要，因为如果这些多巴胺神经元停止激增，整个动物就会停止运动。显然，如果我们被追赶或在追逐晚餐，避免这种情况发生对我们来说是有利的。”

研究人员还发现，钙通过两种互补机制促进ATP的产生。第一种机制涉及钙进入线粒体基质以刺激三羧酸循环，这有助于驱动细胞呼吸和ATP合成。另一种机制是由基质外的钙刺激酶介导的，这些酶将代谢物推入基质以支持ATP的产生。

这些机制的发现提高了对神经元如何将能量产生与活动相匹配，以及如何避免能量耗尽引起的“停电”的理解。据Surmeier说，虽然这个系统有助于多巴胺能神经元有效运作，但它也有一个缺点。

“虽然这个控制系统对许多神经元的有效运作很重要，但它会增加它们的压力。随着时间的推移，这种高水平的氧化应激会破坏线粒体发电厂，”苏尔梅尔说。

Surmeier补充说，治疗靶向和“调节”这个钙通道可能会降低帕金森病的风险，减缓疾病的进展，这是他的团队目前正在研究的策略。

“虽然我们最初的研究集中在细胞体上，但多巴胺能神经元最脆弱的部分是它的轴突。我们现在正在研究是否存在同样的“预期”机制。如果事实证明是这样，我们就有了降低轴突压力水平的策略，足以让它们在老年时保持功能。这将使我们能够减缓或阻止帕金森病的进展，”Surmeier说。

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