心脏抗原被确定为免疫治疗相关心肌炎心脏并发症的机制

心肌炎是一种并发症，可发生在接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者。尽管这种不良事件很少见，只有不到1%的患者接受免疫治疗，但死亡率接近50%。现在，范德比尔特-英格拉姆癌症中心的研究人员已经确定了致命心脏炎症的机制。

研究人员发现，识别心脏抗原α-肌球蛋白的t细胞是这种并发症的机制，建立了识别生物标志物的框架，以便识别高危患者，并为他们制定耐受免疫治疗的医疗策略。他们的发现于11月16日发表自然．

“2016年，我们的研究小组首次描述了两名接受免疫治疗的黑色素瘤患者发生了心肌炎，并进行了一些治疗早期的研究将心脏中T细胞的活性与病情联系起来，这是一项工作发表在新英格兰医学杂志Justin Balko说，他是药学博士，英格拉姆癌症研究副教授，也是这项研究的共同通讯作者。“随后，在休斯顿MD安德森癌症中心的诺贝尔奖得主詹姆斯·p·艾利森博士的合作下，我们帮助描述了一种癌症小鼠模型这似乎重复了我们在患者(发表在癌症的发现在2020年)。使用同样的模型，我们与范德堡大学的肿瘤学家Douglas Johnson医学博士、MSCI明都安倍，以及UCSF的共同通讯作者Javid Moslehi医学博士一起，能够精确地确定它发生的机制，重要的是，将其转化为患者。这一发现代表着使这些经常有效的疗法对患者更安全的下一个重要步骤。”

研究小组获得了三名在接受免疫检查点抑制剂治疗后患有严重心肌炎的患者的心脏样本和外周血。研究小组在小鼠模型中复制免疫治疗相关心肌炎后，对这些样本进行了分析。研究人员对小鼠心肌炎期间侵袭心脏的单个T细胞进行测序，以重建它们的受体。然后对这些T细胞受体进行多肽筛选以确定特异性。在确定了特定的肽后，研究人员分析了人体样本，发现这三名患者都有对同一抗原来源的反应性T细胞——一种叫做α-肌球蛋白的蛋白质，这种蛋白质只在心脏和骨骼肌中表达。

“我们的发现从老鼠模型扩展到人类患者是我们工作的重要组成部分。这些结果表明，拥有一个小鼠模型是多么有用，你可以在其中进行初步发现，并利用它来了解一些事情人类疾病．我们的数据表明，α-肌球蛋白是免疫治疗相关心肌炎患者的疾病相关自身抗原。我们希望对这种经常致命的并发症的机制理解可以为使免疫疗法对患者更安全铺平道路，”该研究的主要作者玛格丽特·阿克塞尔罗德博士说，她是范德比尔特医学家培训项目的学生，在Balko实验室完成了博士学位。

临床医生目前还不清楚为什么免疫治疗相关的心肌炎发生在一些患者。尽管早期使用类固醇治疗可以提高生存机会，但仍需要更有效的治疗方法。这项研究首次确定了α-肌球蛋白在免疫检查点抑制剂引起心脏并发症机制中的作用。该研究也是第一个确定人类免疫治疗毒性的候选自身抗原的研究。

Balko说:“虽然自反应性T细胞是免疫疗法许多毒性的假定机制，但将病情追溯到特定的T细胞受体(通常对每个患者都是独一无二的)和抗原来源(从人体内数万到数十万个潜在抗原中提取)是一项艰巨的任务。”

范德堡大学的研究人员是本研究的共同作者:WouterMeijers医学博士、Elles Screever医学博士、Qin Juan博士、Mary Grace Carroll、孙晓彭、Elie Tannous医学博士、Zhang Yueli、Ayaka Sugiura医学博士、Brandie Taylor、Ann Hanna医学博士、Kaushik Amancherla医学博士、Warren Tai医学博士、Jordan Wright医学博士、Susan Opalenik医学博士、Abigail Toren、Jeffrey Rathmell医学博士、P. Brent Ferrell医学博士、Elizabeth Phillips医学博士、Simon Mallal MBBS、Douglas Johnson医学博士、MSCI和Javid Moslehi医学博士。