DDX41:维持基因组稳定性的关键核参与者

DDX41基因编码核酶，即dead -box型RNA解旋酶。DDX41突变导致造血癌。然而，这种恶性发展的机制尚不清楚。为此，来自日本的研究人员非常详细地描述了DDX41的功能意义。他们的研究结果表明，DDX41在转录过程、RNA剪接和整体基因组完整性维护中起着至关重要的作用。这一发现可能对治疗造血系统恶性肿瘤有重要意义。

DNA复制、转录和转录后变化是由大量酶调节的基本细胞过程。RNA解旋酶是参与转录和转录后过程的一类重要酶。其中，一个重要的RNA解旋酶是dead -box型RNA解旋酶，它主要位于细胞核中，由基因DDX41编码。

DDX41基因突变可导致造血细胞祖细胞(血细胞前体)癌症，包括急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。然而，恶性肿瘤发展的机制尚不清楚。为了弥补这一差距，由熊本大学生命科学研究生院Hirotaka Matsui教授领导的一组来自日本的研究人员进行了一项全面的研究，以解开DDX41的详细功能机制。

“我们的研究小组正在研究DDX41基因，这是已知的AML/MDS的致病基因之一。针对这一基因，我们详细分析了对细胞这种基因的突变，”松井教授说。他们的研究结果由广岛大学辐射生物学和医学研究所的Toshiya Inaba教授和国家癌症中心鹤冈代谢组学实验室的Akihiko Yokoyama博士等多名研究人员共同撰写，于2022年10月14日发表在该杂志上白血病．

通过对亲本K562细胞系和DDX41突变r525h表达细胞系的一系列细胞分析，研究人员表明，DDX41通过与编码RNA的5'剪接位点(SS)结合，在mRNA合成中发挥重要作用。进一步的实验表明，DDX41与RNA剪接相关的蛋白质相互作用，这是产生mRNA所必需的分子过程。这些实验重申了DDX41在转录过程中的功能重要性。

为了进一步描述DDX41的功能意义并了解恶性肿瘤发展的机制，研究人员观察了DDX41敲低细胞的影响，其中DDX41的水平降低。这些实验表明，ddx41基因被敲低的细胞在DNA复制和有丝分裂(细胞分裂的过程)方面存在异常。研究人员还观察到r -环的形成增加，r -环是由DNA:RNA杂交和未配对DNA组成的结构，在敲除细胞中。

这些结果也与抑制DDX41功能的实验结果一致。在抑制后，有轻微的复制应激，最终导致破坏细胞周期因为G2-M过渡延迟，这是细胞周期中的一个关键检查点。此外，实验表明，DDX41调节RNA聚合酶II的暂停，这是成功转录的必要过程。

综上所述，这些结果揭示了DDX41的功能意义，并揭示了其在维持基因组稳定性中的作用。这些发现将有助于我们理解DDX41突变中造血恶性肿瘤发展的机制，这可能最终有助于治疗领域。

关于他们研究的未来影响，Matsui教授说:“在未来，我们将阐明造血恶性肿瘤发展的详细机制。如果我们能建立一种分子靶向疗法，这种恶性肿瘤将有更大的治愈潜力。”