新发现提升了抗癌新药的潜力

斯克里普斯研究所(Scripps Research)的科学家们发现了一个关键特征，即一种被称为CELMoDs的有前途的新型抗癌药物需要有效。

CELMoDs被设计来以一种新颖的方式攻击癌症，通过结合到一个调节蛋白叫做小脑，它会引发关键的致癌蛋白质的降解。这项研究于11月3日发表科学研究人员发现，当这些药物与小脑结合时，为了发挥作用，它们需要引起小脑的关键形状变化。这一发现使研究人员能够可靠地设计有效的CELMoDs。

该研究的资深作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系教授加布里埃尔·兰德博士说:“有很多研究小组花了相当多的时间研制与小脑蛋白紧密结合的药物，但这些药物却没有起作用，这让他们感到困惑。”这项研究的第一作者是兰迪·沃森博士，他是兰德实验室的博士后研究员。

Cereblon作为major的一部分蛋白质-细胞处置系统。该系统用泛素分子标记目标蛋白质，泛素分子通过被称为蛋白酶体的蛋白质分解复合物标记蛋白质，以破坏蛋白质。泛素-蛋白酶体系统不仅用于破坏异常或受损的蛋白质，还用于帮助调节一些正常蛋白质的水平。Cereblon是泛素-蛋白酶体系统使用的数百个“适配器”之一，用于指导泛素标记过程朝着特定的目标蛋白质集。

科学家们现在认识到一些癌症药物，包括最畅销的骨髓瘤药物药物来那度胺(Revlimid)通过与小脑结合而起作用。它们这样做的方式是迫使泛素标记，从而破坏促进细胞分裂的关键蛋白质——传统药物不容易靶向这些蛋白质。受到这种认识的部分启发，制药公司已经开始开发与小脑结合的药物——celmods，也被称为蛋白质降解药物——这将更好地治疗骨髓瘤和其他癌症。

该领域一个长期存在的问题是，这些药物中的一些与小脑蛋白紧密结合，但不能引起其蛋白质目标的充分降解。理解为什么会发生这种情况一直很困难。科学家们希望使用高分辨率成像方法来绘制小脑的原子结构，并研究它在被CELMoDs束缚时的动力学。但小脑蛋白是一种相对脆弱的蛋白质，很难用这种成像方法捕捉到。

在这项研究中，沃森花了一年多的时间设计出一种与泛素系统伙伴蛋白相关的稳定小脑的配方，以便用低温电子显微镜(cro - em)对其成像。通过这种方式，他最终能够在近原子尺度上解析小脑的结构。沃森还用CELMoD化合物和靶蛋白对小脑-伴侣复合体进行了成像。

结构数据显示，CELMoDs必须以改变其形状或构象的方式与小脑结合。研究人员确定，Cereblon具有默认的“开放”构象，但必须切换到特定的“封闭”构象，以标记目标蛋白质的泛素。

这一发现的主要意义在于制药公司开发CELMoDs的人现在对他们的候选药物必须做什么才能有效有了更好的了解。

沃森说:“公司一直在开发与小脑结合的蛋白质降解药物，他们认为这些药物是更好的降解剂，但他们不知道这是因为这些药物更擅长驱动这种封闭构象。”“所以现在他们知道了，他们可以测试他们的药物的这个关键特性。”

沃森在冷冻电镜成像准备中稳定小脑的突破性配方现在也被该领域的研究人员广泛采用。

Lander说，他的实验室现在希望促进蛋白质降解药物的开发，这种药物通过与除小脑蛋白外的其他泛素-蛋白酶体适配器蛋白结合而起作用。正如他所指出的那样，蛋白质降解药物策略的最大吸引力在于，它可以用于攻击几乎任何与疾病相关的蛋白质，包括传统药物无法靶向的大量蛋白质。

“分子胶CELMoD化合物是小脑构像的变构调节剂”由斯克里普斯研究所的Edmond“Randy”Watson、Scott Novick、Patrick Griffin和Gabriel Lander共同撰写;Mary Matyskiela, Philip Chamberlain, Andres Hernandez de la Peña, Bristol Myers Squibb的Zhu Jin-Yi, Eileen Tran和Ingrid Wertz。