2022年11月10日

研究人员发现了一种治疗罕见肝癌的有前途的新药靶点

作为一种罕见而致命的肝癌，纤维板层癌对年轻人的伤害尤为严重，几乎是无法治愈的。手术可以切除肿瘤，但一旦癌细胞开始扩散到全身，现有的治疗方法都无法抑制它。

现在，一项新的研究表明，纤维板层肿瘤需要一种特定的突变才能生长，而阻止突变的癌基因可以减少小鼠的肿瘤生长。研究结果发表在临床癌症研究，强调了一种治疗顽固性疾病的有前途的药物靶点，并可能导致新的疗法。

该研究的第一作者、洛克菲勒大学桑福德·m·西蒙实验室的研究生Christoph Neumayer说:“这种突变不仅引发了肿瘤，而且推动了它的发展——肿瘤本质上对它上瘾。”“我们找到了完美的药物靶点。”

与致癌基因搏斗

目前的研究建立在西蒙的女儿埃莱娜(Elana) 12岁时被诊断出患有纤维板层癌后不久开始的工作之上。2014年，小西蒙与父亲合作，对15名患者的纤维层状肿瘤基因组进行了测序。每个患者都有一个共同的基因突变。桑福德·西蒙说:“基因组非常干净，只有一个例外——一种融合了两个基因的突变，被称为融合癌基因。”

西蒙和他的同事们后来在老鼠身上改造了这种融合癌基因，并证明它可以导致肿瘤生长。“老鼠身上的肿瘤看起来和人类身上的肿瘤一模一样，”西蒙说。“到2017年，我们知道这种融合基因是触发癌症所需的全部。”

但是这种融合基因是否会成为一个好的药物靶点还不清楚。其中一个问题是，这种特殊的致癌基因是药物开发人员通常所说的“不可药物”。每个患者的致癌基因的DNA略有不同，而由DNA产生的蛋白质在所有患者中都是相同的，与健康的蛋白质非常相似。简单地说，针对致癌基因DNA的治疗将会失手，而针对蛋白质的治疗则会伤害整个身体。

纽伊梅尔希望通过靶向癌基因的mRNA (DNA和蛋白质之间的中介)来解决这个问题。在所有患者中，这种信使rna都有类似的异常，但与健康的信使rna有很大的不同，因此药物可以针对它而不造成附带损害。

然而，挥之不去的担忧依然存在。如果实验室开发了一种针对mRNA的治疗方法，却发现肿瘤在没有致癌基因的情况下仍能继续生长，那该怎么办?正是这个问题阻碍了之前治疗与KRAS癌基因相关的肺癌和结肠癌的尝试。在阻断了致癌基因后，研究人员沮丧地发现，即使是依赖KRAS的肿瘤也可以在没有KRAS的情况下进化生长。

“仅仅因为致癌基因引发了肿瘤，并不意味着致癌基因是一个好的药物靶点，或者是肿瘤生长的必要条件，”Neumayer说。“我们首先需要弄清楚，如果我们去除致癌基因，纤维层状肿瘤细胞是会死亡，还是会突变并逃逸。”

为了治疗

但还是有希望的。Simon、Neumayer和同事们知道，靶向另一种与癌症相关的融合癌基因(BCR-ABL)的药物足以完全根除某些白血病肿瘤。因此，他们开始确定靶向纤维板层背后的致癌基因(DNAJB1-PRKACA)是否会减少小鼠的肿瘤生长。

在人类癌细胞上测试了几种候选小分子后，研究小组确定了一种被证明对致癌基因最有效的特定shRNA。shRNAs是RNA的短序列，弯曲成发夹状，可以被设计成靶向mRNA。当研究人员使用这种shRNA来治疗小鼠的纤维层状肿瘤时，这种疗法完全阻止了肿瘤的生长，并导致许多肿瘤缩小或消失。

“这表明融合致癌基因不仅需要它来触发纤维板层，还需要它来维持它的生长——如果你去除这个基因，肿瘤细胞会死亡，”西蒙说。“因此，靶向融合基因可能是治疗这种癌症以及其他由融合基因驱动的癌症的一种强有力的方法。”事实上，许多儿童癌症(其中一些被认为是无药可治的)都涉及类似的普遍存在的突变，将两个基因融合在一起。