药物触发免疫细胞攻击前列腺癌

根据一项针对小鼠和人类细胞的新研究，一种单一药物化合物同时从多个方面攻击难以治疗的前列腺癌。根据圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究，它会触发免疫细胞攻击，帮助免疫细胞穿透肿瘤，并切断肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。这种药物可能为治疗肿瘤对标准疗法无反应的患者提供一种有前途的新策略。

这项研究发表在杂志的网络版上自然通讯．

前列腺癌因最终对阻断或降低睾丸激素的标准治疗产生耐药性而臭名昭著，而睾丸激素会促进这些肿瘤的生长。和很多人一样实体肿瘤，前列腺癌事实也证明，它对新的免疫疗法具有顽强的抵抗力，这些疗法旨在抑制免疫系统的T细胞，让它们对抗癌症入侵者。免疫疗法——最常见的是免疫检查点抑制剂——可能非常有效，但仅限于某些癌症，如黑色素瘤。

外科教授、资深作者Nupam P. Mahajan博士说:“我们需要为前列腺癌患者开发更好的治疗方法，因为大多数这些肿瘤对医生治疗这些癌症所依赖的激素疗法产生了耐药性。”

“免疫疗法是目前最新、最有前途的癌症治疗方法，但即便如此，免疫检查点抑制剂对包括前列腺癌在内的大多数实体肿瘤也没有多大作用。这项研究令人惊讶，因为我们发现这种药物以一种新的方式激活了抗癌T细胞，而且它还增加了T细胞穿透肿瘤的能力。这可能会为难以治疗的癌症患者带来更有效的策略。”

这种药物被称为(R)-9b，是一种小分子，可以阻止致癌基因，一种致癌基因。研究人员最初将这种药物在小鼠研究中的成功归因于其减少或消除药物的能力雄激素受体在前列腺癌细胞中。这些受体与睾丸激素结合，并利用这种激素促进肿瘤生长。这种药物消除雄性激素受体它不同于降低体内睾酮水平的标准药物，也不同于其他阻断雄激素受体转录调节功能的药物。

但由于这种新药非常有效，马哈詹和他的同事怀疑还有其他原因。这种药物阻断了一种名为ACK1的基因。研究人员培育了一种完全缺乏这种基因的小鼠品系，以研究当这种基因缺失时会发生什么。起初，研究人员对这些老鼠感到困惑。缺少一个完整基因的老鼠通常会有明显的问题。但是这些老鼠看起来很好。当研究人员寻找肿瘤生长时，他们发现很少。很难在这些动物身上建立癌症模型。

马哈詹说:“在大多数小鼠中，当我们像往常一样引入癌细胞时，没有肿瘤的痕迹。”马哈詹也是巴恩斯犹太医院和华盛顿大学医学院Siteman癌症中心的研究人员。“在少数发生肿瘤的小鼠中，与野生型小鼠相比，肿瘤很小。这是在缺少这种基因的老鼠身上发生重要事情的第一个线索。我们发现它们能够对癌细胞产生强大的免疫反应。”

当不同的老鼠——携带这种基因的老鼠——被植入人类前列腺肿瘤，并给予阻断这种基因的药物时，它产生了相同的效果:使免疫系统失去刹车，并产生了已知攻击癌症的特定类型的T细胞水平增加。这种药物还增加了信号分子，使T细胞能够穿透肿瘤，更有效地杀死癌细胞。这些(R)-9b治疗小鼠的肿瘤比对照组小鼠的肿瘤小得多。

鉴于这种药在肿瘤渗透时，研究人员调查了在药物治疗中添加免疫检查点抑制剂是否会更有效，同时以多种方式抑制T细胞，但没有这种改善。

Mahajan说:“令人惊讶的是，我们发现免疫检查点抑制剂激活了ACK1，这是我们用这种药物化合物关闭的途径。”“这是可能的免疫检查点抑制剂在这些肿瘤中起不到很好的作用，因为它们正在打开抑制免疫反应的ACK1。与前列腺癌类似，ACK1通路激活也可用于对检查点抑制剂无反应的其他癌症。然而，这些癌症可能对(R)-9b有反应，所以我们也想在其他实体肿瘤中研究这种药物。”

马哈詹说，这种药物会刺激多种反应，因为它阻断了基因的性质。许多基因在体内有多种作用，ACK1在雄激素受体表达和免疫系统控制中的作用使其成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点，特别是针对具有激素生长成分的实体肿瘤，如前列腺癌和乳腺癌。

Mahajan与华盛顿大学的技术管理/技术转让办公室合作，申请了在癌症治疗中使用这种药物的专利。他的团队正在收集数据，以便向美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)申请许可，在前列腺癌患者的临床试验中测试这种药物。