使胶质母细胞瘤更容易被治疗

在与胶质母细胞瘤的艰苦战争中，科学家们正在从病毒中寻找线索，研究如何使侵袭性癌症更容易被治疗。

他们的目标是SAMHD1，一种可以保护我们免受病毒感染通过破坏DNA的基本组成部分，病毒和癌症需要复制。

但他们发现，SAMHD1还具有一种看似矛盾的技能:帮助修复DNA中的双链断裂，如果没有修复，对任何细胞都可能是致命的，包括癌细胞;如果修复错误，可能导致基因突变，导致癌症。

“当DNA断裂时，实际上会中断DNA复制和蛋白质合成，所以双链断裂对DNA来说是致命的细胞乔治亚医学院生物化学和分子生物学系的癌症生物学家Waaqo Daddacha博士说。

癌细胞的繁殖速度比大多数细胞都要快正常细胞它们的复制速度更快，因此受到这些DNA断裂的影响更大，这就是为什么放射等基础疗法化疗药物用来治疗癌症会造成致命的破裂。

Daddacha说，然而，侵袭性脑癌很快就会产生抗药性，平均存活时间保持在15个月左右。

现在Daddacha和他的同事在杂志上发表了报告癌症他们惊人地发现，在人类的胶质母细胞瘤中，SAMHD1和它可以破坏的基本DNA构建块dNTP都高度表达，这表明SAMHD1对脑瘤的侵袭性可能很重要，并提出了关于它在那里做什么的问题。

Daddacha说，他们预计dNTP的水平会很高，因为癌症需要这种构建块的现成供应，以保持其快速复制和扩散的速度。由于dNTP水平较高，他们也预期SAMHD1水平较低，而提高其水平将有助于预防胶质母细胞瘤。

他们发现事实恰恰相反，这表明胶质母细胞瘤很可能改变了SAMHD1的功能，就像癌症夺走了那么多先天特性一样。

Daddacha说:“从理论上讲，由于癌细胞分裂迅速，需要更多的dNTP来完成这一过程，它们需要更少的这种蛋白质似乎是合乎逻辑的。”Daddacha说，SAMHD1对癌症有保护作用，就像它对病毒一样，这似乎也是合乎逻辑的。

基于他们的发现，科学家们决定降低SAMHD1的水平，这就是病毒消除多任务蛋白质的技能发挥作用的地方。

病毒利用病毒蛋白X (Vpx)来切割SAMHD1，这样它们就有了充足的dNTP，这是一种在HIV中首次发现的病毒技能。因此，科学团队使用了一种类似病毒的粒子，称为载体，将Vpx直接输送到胶质母细胞瘤。这些类型的病毒载体已经被用于人体提供各种疗法，包括一些COVID-19疫苗。

他们发现，通过减少SAMHD1, Vpx使脑肿瘤细胞对化疗药物韦利帕尼敏感，这有助于阻止癌细胞修复DNA损伤，并减缓快速生长的脑肿瘤的细胞生长。它还使肿瘤细胞对替莫唑胺(TMZ)更加敏感。替莫唑胺是另一种常用于胶质母细胞瘤的化疗药物，它会破坏细胞的DNA结构，从而杀死细胞。通过减少SAMHD1, Vpx似乎也减少了称为同源重组的先天技能，这种技能是SAMHD1促进的，它使双链断裂能够得到良好的修复，也有助于避免可能导致癌症的细胞突变。

科学家们写道，降低SAMHD1水平使用于胶质母细胞瘤的包括放射在内的联合疗法能够像预期的那样协同工作，并再次确认了SAMHD1在使胶质母细胞瘤产生通常的治疗耐药性方面的作用。

在一个带有人类脑瘤细胞的小鼠模型中，他们发现减少SAMHD1减慢了肿瘤生长，从基因上敲除SAMHD1提高了存活率，科学团队报告说。

Daddacha说，作为新出现的谜题的另一块，当科学家去除SAMHD1时，dNTP水平确实增加了一些，但不是很明显，就像他们在其他一些细胞类型中看到的那样，更多的证据表明，虽然SAMHD1在降解这种DNA构建块方面仍然有一些影响，但在这种情况下，它显然还有另一个功能。

他怀疑，高水平的SAMHD1对胶质母细胞瘤的真正好处是“自我保护”，主要依赖于蛋白质的先天能力，帮助修复双链DNA断裂。

Daddacha说，大量证据表明胶质母细胞瘤修复双链DNA断裂的技能是其治疗耐药的关键，这使得靶向修复过程合乎逻辑。

癌症为自己的目的接管蛋白质的一种方式是修改其功能，例如，它可以将SAMHD1转变为主要的DNA修复模式，降低其降解dNTP的自然能力，Daddacha怀疑胶质母细胞瘤正在改变SAMHD1的功能。

达达查说:“很明显，它是在利用它来生存。”这可能至少是胶质母细胞瘤如此顽强的部分原因，也是未来更好地治疗这种致命癌症所需的一大难题的一部分。

Daddacha说，他们的发现表明，在胶质母细胞瘤中，利用病毒蛋白Vpx可以靶向并消除SAMHD1，但同时指出，在这一发现和该工具可用于改善胶质母细胞瘤治疗之前，还有很多工作要做。

下一步包括更多地了解SAMHD1在胶质母细胞瘤中的作用，以及它的高水平如何与高水平的dNTP共存，它应该破坏dNTP。

“我们将试图发现SAMHD1是否真的在降解dNTP in癌症细胞”,Daddacha说。他说，高水平的SAMHD1可能也有助于控制高水平的dNTP，因为一切都需要平衡。

他们还在改进安全、具体的Vpx输送技术，他们的想法是，有一天它也可以用于人类，并确定该技术是否有损害胶质母细胞瘤以及其他方面的增长。

Daddacha说，胶质母细胞瘤是一种致命的癌症，在诊断时通常被认为是一种侵袭性的4期肿瘤，患者在诊断后平均存活15个月。当出现头痛和癫痫等症状时，肿瘤已经进展了。

标准的治疗方法包括手术切除尽可能多的肿瘤，放疗和化疗。

SAMHD1即无菌α基序和HD结构域蛋白1，在细胞中无所不在，包括我们的脑细胞。据信，它通过切割和破坏dntp或脱氧核苷三磷酸来阻止HIV-1等病毒的复制，正常细胞，癌症细胞病毒都需要繁殖。Daddacha说:“我们用dntp链制造DNA。”SAMHD1也可能在正常情况下帮助调节身体所需的dntp数量，他说。

在罗彻斯特大学攻读博士学位期间，Daddacha是发现SAMHD1降解DNA构建单元dNTP的团队的一员。在亚特兰大埃默里大学温希普癌症研究所进行博士后研究时，他进一步探索了SAMHD1在DNA中的作用，发现它实际上在DNA修复途径中起着关键作用。Daddacha于2019年加入MCG教职人员。