激素治疗可降低女性免疫治疗相关性心肌炎的风险

德克萨斯大学MD安德森癌症中心和加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员进行的一项新的临床前研究发现了免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后免疫治疗相关心肌炎性别差异的潜在原因。他们的发现为这种副作用指出了可能的治疗策略，这种副作用对女性患者的影响尤为严重。

这项研究今天发表在科学转化医学，展示了如何拯救ICI治疗降低雌激素和重要的心脏保护蛋白水平，有时会导致心血管并发症。结果表明，包括激素疗法在内的几种治疗方法可以针对这种内分泌-心脏-免疫途径，而不影响治疗反应。

“免疫检查点抑制剂可以挽救许多患者的生命，但增加剂量或与其他疗法联合使用也会增加心肌炎的风险，特别是在女性中，”共同通讯作者杨柳青博士说，杨柳青博士是分子与细胞肿瘤学副教授。“通过这项研究，我们现在了解了这背后的机制，我们已经找到了几种潜在的方法来降低这种风险，而不影响治疗的抗肿瘤效果。”

免疫检查点抑制剂在许多患者中产生持久的抗肿瘤反应，但它们与由免疫检查点抑制剂引起的心血管毒性风险增加有关免疫细胞渗透到心脏组织。虽然这种情况只发生在约1%的患者中，但这些副作用会显著增加女性的死亡率。

为了更好地理解这些背后的机制性别差异杨宇春博士与MD Anderson分子与细胞肿瘤学副教授林春如博士，UCSF心脏与血管中心心脏肿瘤学与免疫学副教授Javid Moslehi博士共同合作。

检查点阻断降低了心脏保护基因的表达，尤其是在女性中

MD安德森的研究人员与Moslehi和他在UCSF的团队合作，开发了黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌的实验室模型，以研究ici相关的心肌炎。使用常用的ICIs(抗pd -1和抗ctla -4抗体)治疗可以抑制肿瘤生长，但也会增加免疫细胞的浸润，特别是在女性心脏中，导致与心肌炎相关的心电图异常和收缩功能障碍。

通过研究这些模型，研究小组发现ICI治疗降低了Manf而且Hspa5心脏组织中的基因，尤其是女性。类似地，缺乏免疫检查点基因的模型Ctla4和Pdcd1心脏浸润免疫细胞也有明显的增加和低表达Manf和Hspa5．

进一步的调查显示，与健康供者相比，ici相关心肌炎患者的MANF和HSPA5蛋白降低，免疫细胞升高。这些发现表明MANF和HSPA5参与调节心血管和免疫系统之间的相互作用。

注入重组MANF和HSPA5蛋白逆转了这些作用，在不影响ICI后抗肿瘤反应的情况下改善了心功能，强调这是一种可能的治疗策略。

ICI治疗影响性激素水平，提示可能的治疗方法

Moslehi说:“在两种ici -心肌炎小鼠模型中观察到的性别差异特别有趣，因为在普通人群的非ici心肌炎(病毒性或自身免疫性)中，男性被认为是一个危险因素，并定义了更严重的病程。”“如果ci -心肌炎的这种异性差异是真的，这表明免疫检查点和性激素可能相互作用。”

事实上，研究人员注意到，在ICI治疗两周后，男性和女性的血清雌激素浓度显著降低，同时下调Manf而且Hspa5．

使用雌激素受体β (ERβ)激动剂增加雌激素依赖的表达Manf而且Hspa5导致ICI治疗后肿瘤缩小和心脏浸润免疫细胞减少。相反，雄激素剥夺疗法增加了这些蛋白的表达，并在实验室模型中被证明是一种减轻心肌炎的替代策略。

“基于这些结果，我们可以设想几种潜在的治疗策略。例如，我们可以考虑在ICI治疗后监测患者的雌激素水平，并可能向他们注入重组MANF和HSPA5蛋白，以使其水平恢复并改善结果，”Lin说。“同样地，用ERβ激动剂靶向增加表达Manf而且Hspa5,或者阻断雄激素来做同样的事情，可能会降低不良事件的风险，使我们能够根据个别患者的需求定制这些策略，这样我们就可以优化免疫疗法的使用，最大限度地减少心脏毒性。”

虽然这是一项临床前研究，但作者正计划进行临床试验，以评估使用联邦药物管理局(FDA)已经批准的药物的这些方法。