新的研究阐明了由BRCA突变引起的癌症复发的原因

宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的巴斯BRCA中心的研究人员发现，与BRCA1/2基因突变相关的乳腺癌和卵巢癌更容易复发。

这些突变使女性容易患乳腺癌和卵巢癌，这些癌症在初次治疗后复发的风险很高。这项新研究发表在本周的自然通讯研究人员比较了来自原发性和复发性BRCA1/2突变相关乳腺癌和卵巢癌患者的大量肿瘤，发现了与复发相关的多种特征，包括有望提高肿瘤修复治疗引起的DNA损伤的能力的特征。

“这些结果表明了治疗耐药复发的关键生物学特征，这为治疗brca1 /2突变癌症提供了新的可能性，”该研究的资深作者凯瑟琳·内桑森(Katharine Nathanson)医学博士说，她是宾夕法尼亚大学佩雷曼医学院BRCA相关研究的珀尔·巴瑟教授，艾布拉姆森癌症中心副主任，Basser BRCA遗传学中心主任。

BRCA1和BRCA2蛋白是关键的dna修复蛋白。它们的功能丧失使得一些细胞非常容易受到DNA损伤，包括引发癌症的损伤。BRCA1或BRCA2基因突变失活的女性一生中患乳腺癌的风险非常高，同时患乳腺癌的风险也很高卵巢癌．一些得知自己携带BRCA1/2突变的女性会选择手术切除乳房和卵巢，以降低患癌风险，而另一些女性则会接受密切监测，以便在早期发现癌症。

不幸的是，许多女性只是在乳腺癌或卵巢癌发生后才知道自己有BRCA1/2突变，通常是在疾病发展到无法通过手术治愈的时候。这些与brca1 /2突变相关的肿瘤通常可以通过化疗药物和放疗得到缓解，这些药物和放疗利用了肿瘤较低的dna修复能力。但这些肿瘤在患者完成一线治疗后的几年内复发的风险很高，而科学家对导致复发的因素知之甚少。

在这项研究中，Nathanson的团队检查了67组来自BRCA1/2突变携带者的原发性和复发性乳腺和卵巢肿瘤。对于每一组，他们比较了DNA突变、基因活动模式等肿瘤中的单元格特性原发肿瘤观察这些特征与复发性肿瘤有何不同。

“我们假设成对肿瘤之间的差异可能指向肿瘤进化允许复发的可能机制，”Nathanson说。

一个新颖的观察结果是，特别是在brca1突变复发性癌症中肿瘤细胞通常已经转换为表达BRCA2蛋白的信使rna分子的特定亚型。这种亚型比正常长度的BRCA2 RNA略短。它被翻译成常见的BRCA2蛋白，但比正常的BRCA2信使rna更稳定，因此有望与BRCA2蛋白水平的增加有关，似乎是一种增强dna修复能力的方式。

一般来说，当肿瘤能够增强修复DNA损伤的能力时，使用强DNA损伤药物和/或放射治疗的肿瘤可能会更好地存活下来，并最终复发。研究人员将BRCA2 RNA的短形式的存在不仅与癌症复发也会显著降低患者的生存时间。

同样，研究人员惊奇地发现，肿瘤是否失去了BRCA1或BRCA2基因的正常拷贝(称为杂合性丧失)可能随着肿瘤的发展而变化。杂合性的丧失通常被认为是乳腺发育所必需的卵巢癌在BRCA1/2基因突变携带者中，但这个团队和其他团队的工作表明，它并不总是需要的。

现在，他们发现在25%的病例中，原发肿瘤和复发肿瘤的杂合子缺失是不同的，这是一个只有在匹配的原发肿瘤和复发肿瘤中才可能出现的新发现。一些肿瘤发展到没有杂合性的丧失，这是肿瘤发展的一部分。其他肿瘤从杂合性丧失到没有杂合性，这可能是治疗耐药的一种机制。

总之，研究人员发现了几种新的治疗耐药标志物，他们说这强调了在治疗时分析肿瘤的重要性。Nathanson和她的同事们正在继续评估影响brca1 /2相关肿瘤患者治疗反应和耐药性的多种其他因素。

这项研究的第一作者是詹妮弗·b·沙阿(Jennifer B. Shah)，她在佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)获得了细胞与分子生物学博士学位，在内桑森博士的实验室工作。